Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu leczniczego Axyven (dostępnego w dawkach 37,5 mg, 75 mg i 150 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Preparat podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, natomiast dla ODV jest dłuższy i wynosi 11±2 godziny. Stężenia stacjonarne obydwu związków osiągane są stosunkowo szybko, bo już po 3 dniach regularnego podawania doustnego. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV wykazują kinetykę liniową w całym zakresie dawek terapeutycznych od 75 mg do 450 mg na dobę.¹

Wchłanianie

Biodostępność doustna wenlafaksyny jest wysoka – co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Całkowita biodostępność systemowa waha się jednak między 40% a 45%, co jest spowodowane efektem pierwszego przejścia przez wątrobę. Czas osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu zależy od postaci farmaceutycznej leku – po podaniu wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 2 i 3 godzin. W przypadku preparatu Axyven, który jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV pojawiają się znacznie później – odpowiednio po 5,5 i 9 godzinach od przyjęcia leku.²

Porównując obie postaci farmaceutyczne wenlafaksyny, przy równoważnych dawkach dobowych, preparat o przedłużonym uwalnianiu (taki jak Axyven) wchłania się wolniej, jednak całkowity stopień wchłaniania pozostaje identyczny jak w przypadku preparatu o natychmiastowym uwalnianiu. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu ODV.³

Dystrybucja

Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit ODV charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych. Dla wenlafaksyny stopień wiązania wynosi około 27%, natomiast dla ODV około 30%. Pozwala to na przewidywanie niskiego ryzyka interakcji lekowych na poziomie wypierania z wiązań białkowych. Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi, przede wszystkim w wątrobie. Znaczącą rolę odgrywa tu efekt pierwszego przejścia. Badania zarówno in vitro, jak i in vivo wykazały, że główną drogą metabolizmu wenlafaksyny jest jej przemiana do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV) przy udziale izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450. Równolegle zachodzi mniej znacząca przemiana do ubocznego, mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny, w której pośredniczy izoenzym CYP3A4.⁵

Istotne jest, że sama wenlafaksyna wykazuje jedynie słabe właściwości hamujące wobec izoenzymu CYP2D6 oraz nie wpływa hamująco na aktywność innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4. Zmniejsza to ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te szlaki.⁶

Wydalanie

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest eliminowane z moczem w następujących formach:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężona O-demetylowenlafaksyna (ODV)
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% jako inne uboczne, nieaktywne metabolity

Średni klirens osoczowy wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 1,3±0,6 l/h/kg, natomiast klirens ODV jest znacznie wolniejszy i wynosi 0,4±0,2 l/h/kg.⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjenta nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Jest to korzystna cecha leku, ponieważ nie wymaga rutynowego dostosowywania dawki w zależności od wieku czy płci pacjenta.⁸

Polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6

Zmienność genetyczna w zakresie aktywności izoenzymu CYP2D6 wpływa na stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu. U pacjentów z powolnym metabolizmem z udziałem CYP2D6 stężenia wenlafaksyny są wyższe niż u osób z intensywnym metabolizmem. Jednakże całkowite pole pod krzywą stężenia (AUC) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobne w obu grupach metabolicznych. W konsekwencji, u pacjentów ze zróżnicowaną aktywnością CYP2D6 można stosować ten sam schemat dawkowania wenlafaksyny, bez konieczności indywidualnego dostosowywania dawki tylko na podstawie statusu metabolicznego CYP2D6.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV. W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Child-Pugh) okresy półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV ulegają wydłużeniu w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby. Dodatkowo, po podaniu doustnym zarówno klirens wenlafaksyny, jak i jej aktywnego metabolitu ulega zmniejszeniu.¹⁰

W tej grupie pacjentów obserwuje się znaczną zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych, co dodatkowo komplikuje ustalenie optymalnego dawkowania. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co wymaga szczególnej ostrożności przy stosowaniu wenlafaksyny w tej grupie chorych.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza w stadium zaawansowanym, obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i jej metabolitu. U pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji ulega znacznemu wydłużeniu – o około 180% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Równocześnie klirens wenlafaksyny zmniejsza się o około 57%.¹²

Podobne zmiany dotyczą metabolitu ODV – okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu o około 142%, a klirens zmniejsza się o około 56% w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. W związku z tymi istotnymi zmianami parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania wenlafaksyny.¹³