Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Farmakokinetyka walsartanu, substancji czynnej produktu leczniczego AuroValsart (dostępnego w postaci tabletek powlekanych 80 mg i 160 mg), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami dotyczącymi wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku. Szczegółowa analiza tych parametrów pozwala na optymalizację terapii u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie leku

Po podaniu doustnym tabletek walsartanu maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po 2-4 godzinach. Dla porównania, roztwór walsartanu wykazuje jeszcze szybszą absorpcję, z maksymalnym stężeniem osoczowym po 1-2 godzinach. Biodostępność bezwzględna walsartanu jest zróżnicowana w zależności od postaci farmaceutycznej i wynosi 23% dla tabletek oraz 39% dla roztworu. Oznacza to, że ekspozycja ogólnoustrojowa oraz maksymalne stężenie walsartanu w osoczu są około 1,7- i 2,2-krotnie wyższe po podaniu roztworu w porównaniu do tabletek.²

Istotnym aspektem farmakokinetyki walsartanu jest wpływ pokarmu na jego wchłanianie. Przyjmowanie leku z pokarmem powoduje zmniejszenie pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) o około 40%, a maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże, od około 8 godziny po podaniu, stężenia walsartanu w osoczu są porównywalne zarówno u pacjentów przyjmujących lek z posiłkiem, jak i na czczo. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pomimo zmniejszenia AUC, nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego. Dlatego walsartan można stosować niezależnie od posiłków, co zwiększa komfort terapii dla pacjenta.³

Dystrybucja walsartanu

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji leku w tkankach. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 94-97%, przy czym wiąże się głównie z albuminami. Ta cecha farmakokinetyczna może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków silnie wiążących się z białkami osocza.⁴

Metabolizm

Walsartan poddawany jest stosunkowo niewielkiej biotransformacji w organizmie. Jedynie około 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano hydroksymetabolit walsartanu, który występuje w osoczu w małych stężeniach (poniżej 10% AUC dla walsartanu). Co istotne, metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny, co oznacza, że działanie terapeutyczne zależy głównie od stężenia macierzystej cząsteczki walsartanu.⁵

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką procesu eliminacji z krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α <1 h) oraz dłuższym w fazie eliminacji (t½β około 9 h). Główną drogą eliminacji walsartanu jest wydalanie z żółcią do kału, tą drogą usuwane jest około 83% dawki. Przez nerki w moczu wydalane jest około 13% dawki, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, podczas gdy klirens nerkowy to około 0,62 l/h, co stanowi około 30% całkowitego klirensu. Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.<sup data-drug="AuroValsart" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½ 6

Właściwości farmakokinetyczne w wybranych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetyka walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca wykazuje pewne specyficzne cechy. Zarówno czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia, jak i okres półtrwania w fazie eliminacji są porównywalne u pacjentów z niewydolnością serca i zdrowych ochotników. Wartości AUC i Cmax walsartanu są praktycznie proporcjonalne do zwiększanej dawki w zakresie dawkowania klinicznego od 40 mg do 160 mg dwa razy na dobę. Współczynnik kumulacji wynosi około 1,7. Klirens walsartanu po podaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością serca wynosi około 4,5 l/h. Co istotne, wiek nie wpływa na obserwowany klirens u pacjentów z niewydolnością serca.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodszymi. Jednakże dane farmakokinetyczne nie wskazują, aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób starszych wyłącznie na podstawie wieku.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Biorąc pod uwagę fakt, że klirens nerkowy stanowi jedynie 30% całkowitego klirensu osoczowego walsartanu, nie wykazano korelacji między funkcją nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan. W związku z tym, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min, nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min oraz u pacjentów dializowanych, gdyż brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu w tych populacjach.^{10 ml/min). Obecnie brak doświadczenia dotyczącego bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny 9}

Ze względu na wysoki stopień wiązania walsartanu z białkami osocza, usunięcie leku podczas dializy jest mało skuteczne. To powoduje, że dializa nie stanowi efektywnej metody usuwania walsartanu z krążenia.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ około 70% wchłanianej dawki walsartanu jest wydalane z żółcią, głównie w postaci niezmienionej, funkcja wątroby może mieć istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniu ze zdrowymi osobami. Co ciekawe, nie wykazano jednak korelacji między stężeniem walsartanu w osoczu krwi a stopniem zaburzenia czynności wątroby.¹¹

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co ogranicza możliwość formułowania zaleceń dawkowania dla tej grupy pacjentów.¹²

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 16 lat, którym podawano pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg masy ciała, maksymalna dawka 80 mg). Wyniki wykazały, że klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat i zbliżony do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w tej samej postaci farmaceutycznej.¹³

U dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek wymagane jest zachowanie pewnych środków ostrożności. Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min oraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania walsartanu. U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie ma konieczności dostosowania dawki, jednak zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek oraz stężenia potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem.<sup data-drug="AuroValsart" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny 30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem.”>14

Tabela parametrów farmakokinetycznych walsartanu