Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa walsartanu w warunkach przedklinicznych opiera się na kompleksowych badaniach, które obejmowały aspekty farmakologiczne, toksykologiczne oraz wpływ na rozrodczość. Dane te stanowią istotne uzupełnienie informacji klinicznych i pomagają w zrozumieniu profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Badania toksykologiczne podstawowe

W standardowych badaniach toksykologicznych obejmujących bezpieczeństwo farmakologiczne, toksyczność po wielokrotnym podaniu, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze nie wykazano szczególnego zagrożenia dla ludzi przy stosowaniu walsartanu.²

Wpływ na układ krwiotwórczy i nerki

Badania na gryzoniach wykazały, że duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc./dobę) powodowały u szczurów istotne zmiany hematologiczne, obejmujące zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt). Równocześnie obserwowano zmiany w hemodynamice nerek, takie jak nieznacznie zwiększone stężenie mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych oraz bazofilię u samców.³ Warto zaznaczyć, że zastosowane dawki były około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała, przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg.⁴

U małp szerokonosych przy zastosowaniu podobnych dawek obserwowano zbliżone zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. U tych zwierząt zmiany rozwinęły się w nefropatię, która obejmowała również zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny.⁵

U obu badanych gatunków zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie zidentyfikowane zmiany przypisano farmakologicznemu działaniu walsartanu, który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie wyraźne u małp szerokonosych.⁶ Co istotne, przy stosowaniu walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie występuje.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej wykazano, że u szczurów toksyczne dawki podawane matkom (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji prowadziły do istotnych zaburzeń rozwojowych u potomstwa, w tym:⁸

• Zmniejszonej przeżywalności
• Mniejszego przyrostu masy ciała
• Opóźnienia rozwoju (w szczególności oddzielania małżowiny usznej i otwierania kanału słuchowego)

Zastosowane dawki (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała, przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg.⁹

Badania na młodych osobnikach

Szczególnie istotne dane uzyskano w badaniach na młodych zwierzętach. Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około 35% maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom w okresie od 7 do 70 dnia po urodzeniu spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek.¹⁰

Zaobserwowane działania stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych charakterystycznych dla inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II. Efekty te obserwuje się u szczurów leczonych w pierwszych 13 dniach życia.¹¹ Ten okres rozwojowy u szczurów odpowiada 36 tygodniowi ciąży u ludzi, a niekiedy może się wydłużyć nawet do 44 tygodni od poczęcia.¹²

W badaniu na młodych szczurach zwierzęta otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu).¹³ Biorąc pod uwagę, że czynnościowe dojrzewanie nerek u człowieka jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia, nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych danych dla dzieci w wieku poniżej 1 roku.¹⁴ Natomiast dane niekliniczne nie budzą zastrzeżeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok.¹⁵

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują na dobry profil bezpieczeństwa walsartanu w dawkach terapeutycznych stosowanych u dorosłych. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży oraz u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na potencjalny wpływ na rozwijające się narządy, szczególnie nerki. Dane te są spójne z mechanizmem działania walsartanu jako antagonisty receptora angiotensyny II i jego farmakologicznym wpływem na układ renina-angiotensyna-aldosteron.¹⁶