Właściwości farmakodynamiczne leku Atorvagen

Atorvagen należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Substancją czynną leku jest atorwastatyna, dostępna w dawkach 10 mg, 20 mg i 40 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna działa jako wybiórczy, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu. Enzym ten odpowiada za przekształcenie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości), które następnie są uwalniane do krwi i transportowane do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL), powstające z VLDL, są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.²

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie. Dodatkowo lek prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL.³

Działanie farmakodynamiczne

Podstawowym efektem działania atorwastatyny jest zmniejszanie wytwarzania oraz liczby cząsteczek LDL. Lek prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptorów LDL, co wiąże się z korzystnymi zmianami jakościowymi krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu LDL nawet u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie hipolipemizujące.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (o 30–46%), cholesterolu LDL-C (o 41–61%), apolipoproteiny B (o 34–50%) oraz triglicerydów (o 14–33%). Dodatkowo lek powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C oraz apolipoproteiny A₁. Efekty te potwierdzono zarówno u pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, jak i nierodzinnymi postaciami hipercholesterolemii oraz hiperlipidemią mieszaną, włączając pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁵

Wykazano, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B wpływa na obniżenie ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁶

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu klinicznym z wykorzystaniem procedury compassionate use, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, uczestniczyło 335 pacjentów, z czego u 89 zidentyfikowano homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną. W tej grupie zaobserwowano średnią procentową redukcję poziomu LDL-C o około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.⁷

Miażdżyca tętnic wieńcowych

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano na początku badania oraz po upływie 18 miesięcy u 502 pacjentów.⁸

W grupie leczonej atorwastatyną (N=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główne kryterium badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Różnica między grupami była statystycznie znamienna (p=0,02).⁹

Atorwastatyna spowodowała znaczące zmniejszenie średniego stężenia lipidów w porównaniu z prawastatyną:

• Cholesterol LDL (LDL-C): obniżenie do wartości średniej 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) z wartości wyjściowej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) dla atorwastatyny vs. obniżenie do 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) dla prawastatyny (p<0,0001)¹⁰
• Cholesterol całkowity (TC): zmniejszenie o 34,1% vs. 18,4% dla prawastatyny (p<0,0001)¹¹
• Triglicerydy (TG): zmniejszenie o 20% vs. 6,8% dla prawastatyny (p<0,0009)¹²
• Apolipoproteina B: zmniejszenie o 39,1% vs. 22,0% dla prawastatyny (p<0,0001)¹³
• HDL-C: zwiększenie o 2,9% vs. 5,6% dla prawastatyny (różnica nieistotna statystycznie)¹⁴
• CRP: zmniejszenie o 36,4% vs. 5,2% dla prawastatyny (p<0,0001)¹⁵

Należy zwrócić uwagę, że wyniki badania uzyskano stosując atorwastatynę w dawce 80 mg i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne sercowo-naczyniowe punkty końcowe.¹⁶

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniono stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego (zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji), wskazując na redukcję ryzyka o 16% (p=0,048).¹⁷

Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z danymi opisanymi w punkcie 4.8 ChPL.¹⁸

Zapobieganie chorobom naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na powodującą zgon i niepowodującą zgonu chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40–79 lat, bez uprzedniego zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono co najmniej 3 spośród ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁹

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wyniki dotyczące zmniejszenia ryzyka względnego i bezwzględnego przedstawiono w poniższej tabeli:²⁰

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (odpowiednio 185 wobec 212 zdarzeń, p=0,17 oraz 74 wobec 82 zdarzeń, p=0,51).²¹

W analizie podgrup wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) korzystne działanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie z powodu małej częstości zdarzeń w podgrupie kobiet. Ponadto stwierdzono znamienną zależność skuteczności leczenia od wyjściowo stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (choroba wieńcowa zakończona zgonem plus zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo znamiennej redukcji u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,32–0,69); p=0,00008), czego nie obserwowano u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59–1,17); p=0,0287).²²

Cukrzyca typu 2

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) – randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Uczestniczyli w nim pacjenci z cukrzycą typu 2, w wieku 40–75 lat, bez chorób sercowo-naczyniowych w wywiadzie, ze stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) i TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden z czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.²³

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez okres obserwacji, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Wyniki dotyczące zmniejszenia ryzyka względnego i bezwzględnego przedstawiono w poniższej tabeli:²⁴

Nie stwierdzono żadnych różnic w efektach leczenia w zależności od płci, wieku pacjenta ani wyjściowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie otrzymującej placebo wobec 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną; p=0,0592).²⁵

Ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udaru mózgu u 4731 pacjentów, którzy przebyli w ciągu poprzednich 6 miesięcy udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia (TIA), bez choroby wieńcowej w wywiadzie. 60% pacjentów stanowili mężczyźni w wieku 21–92 lat (średni wiek 63 lata) z wyjściowym średnim stężeniem LDL wynoszącym 3,4 mmol/l (133 mg/dl).²⁶

Średnie stężenie LDL-C wynosiło 1,9 mmol/l (73 mg/dl) w grupie leczonej atorwastatyną oraz 3,3 mmol/l (129 mg/dl) w grupie placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 lat. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego badania, tj. udaru mózgu zakończonego lub niezakończonego zgonem, o 15% (HR 0,85; 95% CI: 0,72–1,00; p=0,05 oraz 0,84; 95% CI: 0,71–0,99; p=0,03 po skorygowaniu względem czynników wyjściowych) w porównaniu z placebo.²⁷

Śmiertelność ogólna wynosiła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo. W analizie post-hoc podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg powodowało zmniejszenie częstości występowania udaru niedokrwiennego (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) oraz zwiększenie częstości występowania udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo.²⁸

Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przed włączeniem do badania mieli w wywiadzie udar krwotoczny (7/45 dla atorwastatyny wobec 2/48 dla placebo; HR 4,06; 95% CI: 0,84–19,57). Dla pacjentów z udarem lakunarnym w wywiadzie, ryzyko udaru krwotocznego również było zwiększone (20/708 dla atorwastatyny wobec 4/701 dla placebo; HR 4,99; 95% CI: 1,71–14,61), ale jednocześnie zmniejszyło się ryzyko udaru niedokrwiennego (79/708 dla atorwastatyny wobec 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI: 0,57-1,02).²⁹

Śmiertelność ogólna w podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym wynosiła 15,6% (7/45) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w grupie placebo. W podgrupie z przebytym udarem lakunarnym śmiertelność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) w grupie placebo.³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

Przeprowadzono otwarte, 8-tygodniowe badanie farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania zakwalifikowano 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie grupy: grupa A – 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w 1 fazie wg skali dojrzałości płciowej Tannera oraz grupa B – 24 dzieci w wieku od 10 do 17 lat w ≥2 fazie wg skali Tannera.³¹

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do żucia w grupie A i 10 mg na dobę w postaci tabletki w grupie B. Jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w 4. tygodniu badania i atorwastatyna była dobrze tolerowana, możliwe było podwojenie dawki.³²

Średnie stężenie LDL-C, VLDL-C i apolipoproteiny B uległo zmniejszeniu już w drugim tygodniu u wszystkich badanych. U pacjentów, którym podwojono dawkę, dodatkowe obniżenie stężeń zaobserwowano po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe obniżenie stężeń parametrów lipidowych było podobne w obu badanych grupach, niezależnie od dawkowania. Średnia zmiana procentowa od wartości wyjściowej dla LDL-C i całkowitego cholesterolu wynosiła w tygodniu 8 odpowiednio 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.³³

W kolejnym badaniu trwającym do 3 lat uczestniczyło 271 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Warunkiem włączenia było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie cholesterolu LDL-C ≥4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (ogólnie w wieku od 6 do 10 lat).³⁴

Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (tabletka do żucia, raz na dobę). Początkowa dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki aż do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg.³⁵

Średnia wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (±1,26) mmol/l, co równe było około 233 (±48) mg/dl. Poniższa tabela przedstawia końcowe wyniki badania:³⁶

Badanie potwierdziło brak wpływu atorwastatyny na jakikolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (wzrost, masa ciała, BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocena ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych przez 3 lata. Nie odnotowano wpływu leku na wzrost, masę ciała ani wskaźnik BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.³⁷

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u młodzieży w wieku od 10 do 17 lat

W badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby, kontrolowanym placebo, kontynuowanym w postaci badania otwartej fazy, uczestniczyło 187 chłopców i dziewcząt po pokwitaniu, w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,1 lat), z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników randomizowano do grupy leczonej przez 26 tygodni atorwastatyną (n=140) lub placebo (n=47). Następnie obie grupy były leczone atorwastatyną przez kolejne 26 tygodni.³⁸

Przez pierwsze 4 tygodnie dawka atorwastatyny wynosiła 10 mg raz na dobę. Jeżeli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg raz na dobę. W czasie 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą atorwastatyna znacząco obniżała stężenie cholesterolu całkowitego, LDL-C, TG oraz apolipoproteiny B. Po 26-tygodniowej fazie z podwójną ślepą próbą, średnie stężenie LDL-C w grupie leczonej atorwastatyną wynosiło 3,38 mmol/l (zakres 1,81 – 6,26 mmol/l) i odpowiednio 5,91 mmol/l (zakres 3,93 – 9,96 mmol/l) w grupie stosującej placebo.³⁹

W dodatkowym badaniu pediatrycznym porównującym atorwastatynę z kolestypolem u pacjentów z hipercholesterolemią w wieku od 10 do 18 lat wykazano, że po 26 tygodniach leczenia w grupie leczonej atorwastatyną (n=25) uzyskano istotne obniżenie stężenia LDL-C (p<0,05) w porównaniu z grupą leczoną kolestypolem (n=31).⁴⁰

W badaniu typu „compassionate use” uczestniczyło 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną), u których stosowano atorwastatynę, zwiększając dawki stosownie do odpowiedzi na leczenie (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie prowadzono przez 3 lata: stężenie LDL-C obniżyło się o 36%.⁴¹

Dotychczas nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do 6 lat leczonych z powodu hipercholesterolemii heterozygotycznej oraz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii złożonej (mieszanej), pierwotnej hipercholesterolemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.⁴²