Właściwości farmakodynamiczne
Aripiprazole Medical Valley 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol to nowoczesny lek przeciwpsychotyczny należący do grupy farmakoterapeutycznej klasyfikowanej jako „inne leki przeciwpsychotyczne” (kod ATC: N05AX12). Substancja ta wykazuje złożony mechanizm działania, który determinuje jej skuteczność w leczeniu różnych zaburzeń psychiatrycznych, przy stosunkowo korzystnym profilu bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Unikalny profil działania arypiprazolu opiera się na częściowym agonizmie wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5HT1a oraz antagonizmie wobec receptorów serotoninowych 5HT2a. Ta złożona aktywność receptorowa ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej w schizofrenii i zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I.²

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły podwójny mechanizm działania arypiprazolu – właściwości antagonistyczne zostały wykazane w modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne zaobserwowano w modelu hipoaktywności dopaminergicznej. Ten dwukierunkowy efekt pozwala na zrównoważoną regulację przekaźnictwa dopaminergicznego.³

Profil powinowactwa receptorowego

W badaniach in vitro arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do różnych typów receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym:⁴

• Silne powinowactwo do:
  • Receptorów dopaminowych D2 i D3
  • Receptorów serotoninowych 5HT1a i 5HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do:
  • Receptorów dopaminowych D4
  • Receptorów serotoninowych 5HT2c i 5HT7
  • Receptorów adrenergicznych alfa-1
  • Receptorów histaminowych H1

Dodatkowo arypiprazol wykazuje umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Ta szeroka aktywność receptorowa wyjaśnia zarówno podstawowe działanie przeciwpsychotyczne, jak i niektóre specyficzne właściwości kliniczne i profil działań niepożądanych arypiprazolu.⁵

Badania obrazowe wpływu na receptory

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) potwierdziły, że arypiprazol w dawkach terapeutycznych (0,5-30 mg/dobę) podawany osobom zdrowym przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Obserwacja ta potwierdza klinicznie istotną interakcję z receptorami dopaminowymi D2/D3 w warunkach in vivo.⁶

Skuteczność kliniczna w schizofrenii u dorosłych

Badania krótkoterminowe

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych (trwających 4-6 tygodni) z kontrolą placebo. W badaniach tych wzięło udział 1228 dorosłych pacjentów cierpiących na schizofrenię z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Wyniki jednoznacznie wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁷

Badania długoterminowe i podtrzymujące

Badania długoterminowe potwierdziły, że arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej u pacjentów, którzy wykazali wstępną dobrą reakcję na lek. W badaniu porównawczym z haloperydolem, prowadzonym przez 52 tygodnie, odsetek pacjentów, u których utrzymywała się dobra odpowiedź na leczenie, był porównywalny w obu grupach (arypiprazol – 77%, haloperydol – 73%). Istotne jest, że badanie ukończyło znacząco więcej pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%).⁸

Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe, włączając ocenę w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale – Skala Objawów Pozytywnych i Negatywnych) oraz skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS), również wykazały istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁹

W kontrolowanym placebo badaniu trwającym 26 tygodni, przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol znacząco zmniejszał częstość nawrotów choroby. W grupie leczonej arypiprazolem nawrót wystąpił u 34% pacjentów, w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo, co potwierdza istotne działanie zapobiegające nawrotom.¹⁰

Wpływ na masę ciała

Jedną z istotnych zalet arypiprazolu jest jego korzystny profil dotyczący przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu porównawczym z olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wzięło udział 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią. Głównym celem oceny był właśnie przyrost masy ciała. Istotnie mniejszy odsetek pacjentów leczonych arypiprazolem wykazał przyrost masy ciała o co najmniej 7% w stosunku do wartości wyjściowej:¹¹

• Grupa arypiprazolu: 13% pacjentów (n=18)
• Grupa olanzapiny: 33% pacjentów (n=45)

Przyrost masy ciała o co najmniej 7% oznaczał wzrost o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie ciała wynoszącej około 80,5 kg.¹²

Wpływ na profil lipidowy

Zbiorcza analiza danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w stężeniach lipidów, w tym:¹³

• Cholesterolu całkowitego
• Triglicerydów
• Cholesterolu frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości)
• Cholesterolu frakcji LDL (lipoproteiny o małej gęstości)

Ta neutralność metaboliczna stanowi istotną zaletę w porównaniu z wieloma innymi lekami przeciwpsychotycznymi.¹⁴

Wpływ na stężenie prolaktyny

W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwpsychotycznych, arypiprazol wykazuje korzystny profil w zakresie wpływu na stężenie prolaktyny. W badaniach obejmujących 28 242 pacjentów, częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny u osób leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z grupą placebo (0,2%).¹⁵

Charakterystyka czasowa zmian stężeń prolaktyny przedstawia się następująco:¹⁶

• W przypadku zwiększenia stężenia prolaktyny:
  • Mediana czasu do wystąpienia: 42 dni
  • Mediana czasu trwania: 34 dni
• W przypadku zmniejszenia stężenia prolaktyny:
  • Częstość: 0,4% w grupie arypiprazolu vs 0,02% w grupie placebo
  • Mediana czasu do wystąpienia: 30 dni
  • Mediana czasu trwania: 194 dni

Skuteczność kliniczna w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Monoterapia w epizodach maniakalnych

Skuteczność arypiprazolu w monoterapii epizodów maniakalnych lub mieszanych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została wykazana w kilku badaniach klinicznych:¹⁷

• Dwa 3-tygodniowe badania z kontrolą placebo i zmienną dawką wykazały, że arypiprazol był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania obejmowały pacjentów:
  • Z objawami psychotycznymi lub bez takich objawów
  • Z szybką zmianą fazy (rapid-cycling) lub bez szybkiej zmiany fazy
• W jednym 3-tygodniowym badaniu ze stałą dawką arypiprazol nie wykazał przewagi nad placebo
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem, arypiprazol okazał się skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu, a w 12. tygodniu jego efektywność była porównywalna z litem lub haloperydolem

W 12. tygodniu badania arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol, co świadczy o jego wysokiej skuteczności w leczeniu stanów maniakalnych.¹⁸

Terapia skojarzona

Skuteczność arypiprazolu jako leku dodanego do terapii stabilizatorami nastroju została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem. Dodanie arypiprazolu znacząco zwiększyło skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu do monoterapii litem lub walproinianem.¹⁹

Zapobieganie nawrotom

Arypiprazol wykazuje również skuteczność w zapobieganiu nawrotom zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia arypiprazolem, lek był znacząco skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych.²⁰

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas terapii skojarzonej arypiprazolem z litem lub walproinianem, kontynuacja leczenia arypiprazolem w połączeniu ze stabilizatorem nastroju wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zmniejszając ryzyko o 46%, oraz w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65%.²¹

Analiza współczynników Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w przypadku różnych terapii skojarzonych pokazuje szczególną skuteczność połączenia arypiprazolu z litem (16%) w porównaniu do placebo z litem (45%).²²

Skuteczność kliniczna w populacji dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu u młodzieży ze schizofrenią została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat. Wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.²³

W 26-tygodniowym, otwartym badaniu, u nastolatków w wieku 15-17 lat (stanowiących 74% badanej populacji) obserwowano utrzymywanie się działania leku. Dodatkowo, w dłuższym badaniu trwającym 60-89 tygodni, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wykazano statystycznie znamienną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą otrzymującą placebo (37,5%).²⁴

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że współczynnik ryzyka nawrotu dla całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879), przy czym:²⁵

• Podgrupa 13-14 lat: współczynnik ryzyka 0,495 (przedział ufności 0,151-1,628)
• Podgrupa 15-17 lat: współczynnik ryzyka 0,454 (przedział ufności 0,242-0,879)

Ze względu na mniejszą liczebność grupy młodszych pacjentów (arypiprazol n=29, placebo n=12), ocena w tej podgrupie nie była wystarczająco precyzyjna do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków. Natomiast w podgrupie starszych pacjentów (arypiprazol n=69, placebo n=36) uzyskano statystycznie istotne wyniki potwierdzające skuteczność leku.²⁶

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u dzieci i młodzieży oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat, spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla epizodów maniakalnych lub mieszanych, z objawami psychotycznymi lub bez, oraz wyjściowym wynikiem ≥20 w skali manii Younga (Y-MRS).²⁷

Wśród pacjentów włączonych do analizy skuteczności, 139 miało współistniejące rozpoznanie zespołu ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Arypiprazol wykazał istotną przewagę nad placebo w redukcji wyniku w skali Y-MRS zarówno w 4., jak i 12. tygodniu leczenia. Przewaga nad placebo była szczególnie wyraźna w podgrupie pacjentów ze współistniejącym ADHD.²⁸

Najczęstsze działania niepożądane podczas terapii dawką 30 mg obejmowały:²⁹

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• Senność (27,3%)
• Ból głowy (23,2%)
• Nudności (14,1%)

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów przyjmujących placebo.³⁰

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi została oceniona w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (jedno ze zmienną dawką 2-15 mg/dobę, drugie ze stałymi dawkami 5, 10 lub 15 mg/dobę) oraz w jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym u pacjentów w wieku 6-17 lat.³¹

Dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie co tydzień zwiększano o 5 mg/dobę aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat.³²

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale), jednak znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało jednoznacznie ustalone.³³

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany w stężeniu prolaktyny. W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie przyjmującej arypiprazol.³⁴

W badaniach odnotowano częste występowanie niskiego stężenia prolaktyny u dzieci i młodzieży leczonych arypiprazolem:³⁵

• U dziewcząt (<3 ng/ml): 58,7% (27/46)
• U chłopców (<2 ng/ml): 86,6% (258/298)

W długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo, po 13-26 tygodniach stabilizacji arypiprazolem (dawki 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo, a współczynnik ryzyka nawrotu (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie.³⁶

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania zaobserwowano dalszy wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe były zgłaszane głównie w fazie stabilizacji (17% pacjentów), z czego 6,5% stanowiły drgawki.³⁷

Tiki związane z zespołem Tourette’a

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a została oceniona w dwóch badaniach klinicznych:³⁸

1. 8-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo (arypiprazol: n=99, placebo: n=44):
   • Schemat z użyciem stałej dawki zależnej od masy ciała (5-20 mg/dobę)
   • Dawka początkowa: 2 mg
   • Wiek pacjentów: 7-17 lat
   • Średni wyjściowy wynik na skali TTS-YGTSS: 30
   • Poprawa w grupie małej dawki (5 lub 10 mg): zmiana o 13,35 punktów
   • Poprawa w grupie dużej dawki (10 lub 20 mg): zmiana o 16,94 punktów
   • Poprawa w grupie placebo: zmiana o 7,09 punktów
2. 10-tygodniowe, randomizowane badanie w Korei Południowej (arypiprazol: n=32, placebo: n=29):
   • Dawki zmienne od 2 mg do 20 mg/dobę
   • Dawka początkowa: 2 mg
   • Wiek pacjentów: 6-18 lat
   • Średni wyjściowy wynik na skali TTS-YGTSS: 29
   • Poprawa w grupie arypiprazolu: zmiana o 14,97 punktów
   • Poprawa w grupie placebo: zmiana o 9,62 punktów

Należy jednak podkreślić, że kliniczne znaczenie tych wyników dotyczących skuteczności nie zostało jednoznacznie określone, szczególnie biorąc pod uwagę istotny efekt placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Ponadto brakuje długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w leczeniu tej niestabilnej choroby.³⁹

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w niektórych podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁴⁰