Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aripiprazole Medical Valley 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aripiprazole Medical Valley

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu opiera się na szeregu badań przedklinicznych, obejmujących badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Dane uzyskane z tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych

Istotne działania toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi lub przy ekspozycji wyraźnie wyższej niż terapeutyczna, co sugeruje, że takie działania mają ograniczone znaczenie lub nie występują w praktyce klinicznej.²

Wpływ na nadnercza

W badaniach toksykologicznych u szczurów zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza. Efekty te obejmowały gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Zmiany te występowały u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg mc. na dobę, przy czym średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. Dodatkowo zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków i raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc. na dobę (średnia wartość AUC przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Należy zaznaczyć, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.³

Wpływ na układ żółciowy

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg mc. na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Zjawisko to było następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Ekspozycja w tych badaniach (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym) była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Warto podkreślić, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro.⁴

Badania toksykologiczne u młodych osobników

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych u młodych szczurów i psów profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój u młodych osobników, co ma istotne znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u dzieci i młodzieży.⁵

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności wykazały, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych. Jest to istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, że arypiprazol nie zaburza płodności. Jednak zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój, który obejmował:⁷

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów przy dawkach subterapeutycznych
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

Dodatkowo obserwowano toksyczny wpływ na samice ciężarne podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój potomstwa.⁸

Znaczenie danych przedklinicznych w praktyce klinicznej

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują, że efekty toksyczne arypiprazolu obserwowane są głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi. Obserwowane zmiany w badaniach na zwierzętach występowały przy dawkach wielokrotnie wyższych niż zalecane dawki terapeutyczne, co sugeruje ich niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Szczególnie istotne jest wykluczenie potencjału genotoksycznego arypiprazolu, co zwiększa bezpieczeństwo jego stosowania w terapii długoterminowej.⁹