Właściwości farmakodynamiczne leku Aridya

Dienogest, substancja czynna leku Aridya 2 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej progestagenów (kod ATC: G03DB08). Jest to syntetyczna pochodna nortestosteronu o unikalnym profilu farmakologicznym, który łączy silne działanie progestagenne z właściwościami przeciwandrogennymi.¹

Mechanizm działania

Pomimo stosunkowo niewielkiego powinowactwa do receptora progesteronowego ludzkiej macicy (tylko około 10% w porównaniu do progesteronu), dienogest wykazuje silne działanie progestagenne in vivo. Substancja ta charakteryzuje się brakiem istotnej aktywności androgennej, mineralokortykosteroidowej czy glikokortykosteroidowej in vivo, co wpływa na jej profil bezpieczeństwa.²

Szczególną cechą dienogestu jest jego działanie przeciwandrogenne, którego siła wynosi około jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu. Ta właściwość odróżnia go od innych pochodnych nortestosteronu, które często wykazują pewne działanie androgenne.³

Działanie na endometriozę

Dienogest wywiera wielokierunkowe działanie na endometriozę, które opiera się głównie na mechanizmie hormonalnym. Substancja ta zmniejsza endogenną produkcję estradiolu, co prowadzi do stłumienia działania troficznego estrogenów zarówno na endometrium eutopowe, jak i ektopowe.⁴

Przy ciągłym stosowaniu dienogestu dochodzi do wytworzenia specyficznego środowiska endokrynnego charakteryzującego się niedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów. Takie warunki hormonalne inicjują przemiany w tkance endometrialnej, które przebiegają dwuetapowo:⁵

1. Początkowa przemiana wydzielnicza (decydualizacja) – stanowi pierwszy etap odpowiedzi tkanki endometrialnej na działanie dienogestu
2. Następowa atrofia struktur endometrium – efekt długotrwałego działania leku, prowadzący do zmniejszenia masy ognisk endometriozy

Skuteczność kliniczna

Skuteczność dienogestu w leczeniu endometriozy została potwierdzona w szeregu badań klinicznych, które dostarczyły solidnych dowodów na jego efektywność w łagodzeniu bólu oraz redukcji zmian endometrialnych.⁶

W 3-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem 198 pacjentek z endometriozą wykazano wyraźną przewagę dienogestu nad placebo w zakresie redukcji bólu mierzonego za pomocą wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach terapii zaobserwowano:<sup data-drug="Aridya" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyższość dienogestu nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia dienogestem wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo ((∆ = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p7

• Statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (∆ = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001)
• Klinicznie istotne zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9)

W tym samym badaniu oceniano również odsetek pacjentek osiągających znaczącą redukcję bólu związanego z endometriozą:⁸

• 37,3% pacjentek stosujących dienogest osiągnęło zmniejszenie bólu o 50% lub więcej bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania leków przeciwbólowych (w grupie placebo: 19,8%)
• 18,6% pacjentek stosujących dienogest osiągnęło zmniejszenie bólu o 75% lub więcej bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania leków przeciwbólowych (w grupie placebo: 7,3%)

Skuteczność długoterminowa dienogestu w leczeniu bólu związanego z endometriozą została potwierdzona w otwartym badaniu, będącym kontynuacją badania kontrolowanego placebo. Wykazano w nim ciągłą poprawę w zakresie nasilenia bólu w obrębie miednicy przez okres leczenia wynoszący do 15 miesięcy.⁹

Skuteczność dienogestu została również potwierdzona w 6-miesięcznym badaniu porównawczym z agonistą GnRH, obejmującym 252 pacjentki z endometriozą, co stanowi dodatkowe potwierdzenie jego efektywności klinicznej.¹⁰

Wpływ na zmiany endometrialne

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem łącznie 252 pacjentek otrzymujących dienogest w dawce dobowej 2 mg. Wyniki tych badań wykazały znaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia, co potwierdza bezpośredni wpływ leku na ogniska endometriozy.¹¹

Działanie anowulacyjne

W małym badaniu klinicznym (n=8 na każdą grupę dawkowania) wykazano, że dienogest w dawce dobowej 1 mg skutecznie indukuje stan anowulacji już po 1 miesiącu leczenia. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono szerszych badań oceniających skuteczność antykoncepcyjną dienogestu.¹²

Bezpieczeństwo stosowania

Stosowanie dienogestu wiąże się z umiarkowanym obniżeniem endogennych stężeń estrogenów, co ma znaczenie dla oceny jego profilu bezpieczeństwa, szczególnie w kontekście długotrwałej terapii.¹³

Wpływ na gęstość mineralną kości

Dane dotyczące wpływu dienogestu na gęstość mineralną kości (ang. bone mineral density, BMD) w długoterminowej perspektywie są ograniczone. W badaniu obejmującym 21 dorosłych pacjentek oceniano BMD przed leczeniem i po 6 miesiącach terapii dienogestem. W tym okresie nie zaobserwowano zmniejszenia średniego BMD.¹⁴

Co istotne, w grupie 29 pacjentek leczonych przez ten sam okres octanem leuproreliny (LA) zaobserwowano średnie zmniejszenie BMD o 4,04% ± 4,84%. Oznacza to, że różnica między grupami wyniosła 4,29% (95%CI: 1,93 – 6,66; p<0,0003) na korzyść dienogestu.<sup data-drug="Aridya" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (ang. leuprorelin acetate, LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% ((∆ między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p15

Wpływ na parametry laboratoryjne

W trakcie leczenia dienogestem przez okres do 15 miesięcy nie zaobserwowano istotnych statystycznie zmian w średnich wartościach parametrów laboratoryjnych (n=168), w tym:¹⁶

• Parametrów hematologicznych
• Parametrów biochemicznych krwi
• Enzymów wątrobowych
• Profilu lipidowego
• Hemoglobiny glikowanej (HbA1C)

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dienogestu w populacji młodzieżowej zostało ocenione w niekontrolowanym badaniu klinicznym, trwającym 12 miesięcy. Badanie obejmowało 111 dorastających kobiet w wieku od 12 do <18 lat z klinicznym podejrzeniem endometriozy lub potwierdzoną endometriozą.<sup data-drug="Aridya" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo stosowania dienogestu badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (w wieku od 12 do 17

U 103 pacjentek, u których mierzono BMD, zaobserwowano:¹⁸

• Średnią względną zmianę BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) od wartości wyjściowej wynoszącą -1,2%
• W podgrupie pacjentek ze zmniejszoną BMD przeprowadzono powtórny pomiar po 6 miesiącach od zakończenia leczenia i zaobserwowano zwiększenie BMD do -0,6%, co wskazuje na potencjalną odwracalność zmian

Bezpieczeństwo długoterminowe

Przeprowadzono długoterminowe, porejestracyjne badanie obserwacyjne mające na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania terapii hormonalnej w endometriozie. Badanie to objęło 27 840 kobiet obserwowanych przez okres do 7 lat.¹⁹

W badanej populacji:²⁰

• 3023 kobiety stosowały dienogest w dawce 2 mg
• 3371 kobiet stosowało inne dopuszczone leki na endometriozę

W zakresie oceny ryzyka niedokrwistości, całkowity skorygowany współczynnik hazardu dla nowych przypadków niedokrwistości, porównujący pacjentki leczone dienogestem z pacjentkami przyjmującymi inne zatwierdzone leki przeciw endometriozie, wyniósł 1,1 (95% CI: 0,4 – 2,6).²¹

Oceniając ryzyko depresji, skorygowany współczynnik hazardu porównujący dienogest i inne dopuszczone do obrotu leki na endometriozę wyniósł 1,8 (95% CI: 0,3 – 9,4). Na podstawie uzyskanych danych nie można wykluczyć nieznacznie zwiększonego ryzyka depresji u pacjentek stosujących dienogest w porównaniu do pacjentek stosujących inne zarejestrowane leki na endometriozę.²²