Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Anagrelide Accord

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania anagrelidu pochodzą z szeregu badań obejmujących ocenę toksyczności wielokrotnych dawek, zdolności do reprodukcji, rozwoju zarodkowo-płodowego oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego. Szczegółowe wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dla lekarzy przepisujących lek Anagrelide Accord.¹

Toksyczność wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym anagrelidu psom wykazano występowanie poważnych działań niepożądanych przy dawkach 1 mg/kg mc./dobę lub większych. Obserwowano przede wszystkim krwotoki podwsierdziowe oraz ogniskową martwicę mięśnia sercowego. Istotne jest, że samce psów wykazywały większą wrażliwość na te działania toksyczne niż samice. Ustalono poziom dawki bez obserwowanego działania (NOEL) dla samców psów na poziomie 0,3 mg/kg mc./dobę, co odpowiada 0,1-krotności wartości AUC u ludzi dla anagrelidu przy dawce 2 mg na dobę, 0,1-krotności dla metabolitu BCH24426 oraz 1,6-krotności dla metabolitu RL603.²

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

Płodność

Badania na szczurach wykazały różnice w działaniu anagrelidu w zależności od płci. U samców szczurów anagrelid podawany doustnie w dawkach do 240 mg/kg mc./dobę (dawka ponad 1000 razy większa od dawki terapeutycznej 2 mg/dobę, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie powodował zaburzeń płodności ani reprodukcji. Natomiast u samic szczurów zaobserwowano niekorzystne działanie na płodność już przy dawce 30 mg/kg mc./dobę, które objawiało się zwiększoną częstością utraty zarodków zarówno przed, jak i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszeniem średniej liczby żywych zarodków.^{1000 razy większa od dawki 2 mg/dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu produktu w dawce 30 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków.”>3}

Dla skutków obserwowanych u samic szczurów ustalono dawkę NOEL na poziomie 10 mg/kg mc./dobę. Przy tej dawce ekspozycja na anagrelid i jego metabolity w porównaniu do ekspozycji u ludzi (dawka 2 mg/dobę) wynosiła:⁴

• dla anagrelidu – 143-krotność wartości AUC u ludzi
• dla metabolitu BCH24426 – 12-krotność wartości AUC u ludzi
• dla metabolitu RL603 – 11-krotność wartości AUC u ludzi

Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego

W badaniach na ciężarnych samicach szczurów i królików wykazano, że po podaniu dawek toksycznych dla matek występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. Te dane wskazują na potencjalne zagrożenie dla rozwijającego się płodu przy ekspozycji na dawki toksyczne anagrelidu.⁵

W badaniach rozwoju pre- i postnatalnego u samic szczurów, anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak efekt ten nie był uznawany za działanie niepożądane. Dla tego efektu ustalono dawkę NOEL na poziomie 3 mg/kg mc./dobę, przy której ekspozycja (AUC) wynosiła:⁶

• dla anagrelidu – 14-krotność wartości AUC u ludzi
• dla metabolitu BCH24426 – 2-krotność wartości AUC u ludzi
• dla metabolitu RL603 – 2-krotność wartości AUC u ludzi

U suk, którym podawano anagrelid w dawkach ≥60 mg/kg, zaobserwowano przedłużony poród oraz zwiększoną śmiertelność płodów. Dla tych efektów ustalono dawkę NOEL na poziomie 30 mg/kg mc./dobę, przy której ekspozycja (AUC) w porównaniu do ekspozycji u ludzi (dawka 2 mg/dobę) wynosiła:⁷

• dla anagrelidu – 425-krotność wartości AUC u ludzi
• dla metabolitu BCH24426 – 31-krotność wartości AUC u ludzi
• dla metabolitu RL603 – 13-krotność wartości AUC u ludzi

Działanie mutagenne i rakotwórcze

W kompleksowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych anagrelidu, co wskazuje na brak potencjału do uszkadzania materiału genetycznego.⁸

Dwuletnie badanie rakotwórczości przeprowadzone na szczurach wykazało zmiany nowotworowe i nienowotworowe, które miały związek z nadmiernym działaniem farmakologicznym anagrelidu. Wśród istotnych zmian nowotworowych zaobserwowano:⁹

• Guzy chromochłonne nadnerczy – wzrost częstości występowania zaobserwowano u samców otrzymujących wszystkie dawki (≥3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe. Najmniejsza dawka powodująca ten efekt u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg anagrelidu dwa razy na dobę.
• Gruczolakoraki macicy pochodzenia epigenetycznego – ich występowanie potencjalnie związane jest z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Obserwowano je u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, co odpowiada 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.

Należy podkreślić, że obserwowane zmiany nowotworowe występowały przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi.¹⁰