Mechanizm działania anagrelidu

Anagrelid jest substancją czynną należącą do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwnowotworowe (kod ATC: L01X X35). Jego głównym działaniem farmakodynamicznym jest zmniejszanie liczby płytek krwi, co wykorzystuje się w leczeniu nowotworów mieloproliferacyjnych, szczególnie nadpłytkowości samoistnej.¹

Dokładny mechanizm, poprzez który anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi, nie został jeszcze w pełni poznany. Jednak badania z wykorzystaniem hodowli komórkowych wykazały, że substancja ta hamuje ekspresję kluczowych czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które odgrywają niezbędną rolę w procesie megakariocytopoezy (proces powstawania megakariocytów – komórek odpowiedzialnych za produkcję płytek krwi). W konsekwencji prowadzi to do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi w organizmie.²

Działanie na megakariocyty

W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że hamujące działanie anagrelidu na tworzenie się płytek krwi zachodzi poprzez dwa główne mechanizmy:³

• Opóźnienie dojrzewania megakariocytów – anagrelid spowalnia proces dojrzewania komórek prekursorowych płytek krwi
• Zmniejszenie rozmiarów i ploidii megakariocytów – substancja wpływa na morfologię i zawartość DNA w megakariocytach

Warto podkreślić, że podobne efekty działania anagrelidu zaobserwowano również w warunkach in vivo, co potwierdzono w próbkach z biopsji szpiku kostnego pobranych od pacjentów poddanych terapii tym lekiem.⁴

Na poziomie molekularnym anagrelid działa jako inhibitor fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cAMP, co prowadzi do zwiększenia stężenia tego przekaźnika w komórkach.⁵

Skuteczność kliniczna anagrelidu

Skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi została potwierdzona w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej, w których uczestniczyło ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi (badania kliniczne nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301).⁶

W przypadku pacjentów z nadpłytkowością samoistną pełną odpowiedź na leczenie zdefiniowano według następujących kryteriów:⁷

• Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 10⁹/l, lub
• Zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej
• Utrzymanie powyższego efektu przez co najmniej 4 tygodnie

We wspomnianych badaniach klinicznych czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi na leczenie wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Należy jednak zaznaczyć, że w badaniach tych nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie zmniejszenia częstości występowania incydentów zakrzepowo-krwotocznych.⁸

Wpływ anagrelidu na układ sercowo-naczyniowy

Istotnym aspektem działania farmakodynamicznego anagrelidu jest jego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, szczególnie na częstość akcji serca oraz odstęp QTc. W celu oceny tego wpływu przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo i substancją czynną, krzyżowe badanie z udziałem zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej i żeńskiej, którym podawano anagrelid w dwóch różnych dawkach (0,5 mg lub 2,5 mg).⁹

Wpływ na częstotliwość akcji serca

Badanie wykazało zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin po podaniu leku, przy czym najwyższą częstość obserwowano w okresie, gdy stężenie anagrelidu w osoczu osiągało wartości maksymalne. Zaobserwowano następujące zmiany:¹⁰

• Dla dawki 0,5 mg: maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę
• Dla dawki 2,5 mg: maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała również po 2 godzinach od podania i wynosiła +29,1 uderzeń na minutę

Wpływ na odcinek QTc

Równolegle do zwiększenia częstości akcji serca zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc dla obu dawek anagrelidu. Efekt ten występował w okresie zwiększonej częstości akcji serca i przedstawiał się następująco:¹¹

• Dla dawki 0,5 mg: maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg. Fridericia) wynosiła +5,0 ms i występowała po 2 godzinach od podania
• Dla dawki 2,5 mg: maksymalna zmiana w średnim QTcF wynosiła +10,0 ms i występowała po 1 godzinie od podania

Powyższe obserwacje mają istotne znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT.

Stosowanie anagrelidu u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania anagrelidu oceniano również w populacji pediatrycznej. W otwartym badaniu klinicznym wzięło udział 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym, w tym zarówno osoby uprzednio nieleczone anagrelidem, jak i otrzymujące go przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania.¹²

U badanych pacjentów pediatrycznych po 12 tygodniach leczenia zaobserwowano spadek mediany liczby płytek do kontrolowanego poziomu. Co istotne, średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym w porównaniu do młodszych dzieci.¹³

Dane dotyczące długoterminowej skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży wskazują, że zmniejszenie liczby płytek krwi w porównaniu do momentu rozpoznania utrzymywało się przez dłuższy czas obserwacji:¹⁴

• U 14 pacjentów pediatrycznych z nadpłytkowością samoistną (4 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) zmniejszona liczba płytek utrzymała się przez okres do 18 miesięcy leczenia anagrelidem
• We wcześniejszych badaniach otwartych obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat¹⁵

Dawkowanie u pacjentów pediatrycznych

Analiza danych ze wszystkich badań z udziałem dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną wykazała dużą zmienność w zakresie średniej całkowitej dawki dobowej anagrelidu w tej grupie pacjentów. Jednak zgromadzone dane sugerują następujące wytyczne dawkowania:¹⁶

• Pacjenci w wieku młodzieńczym – mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli
• Dzieci powyżej 6 lat – właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, wynoszącej 0,5 mg/dobę

Należy podkreślić, że u wszystkich pacjentów pediatrycznych konieczne jest staranne dopasowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta, uwzględniając zarówno skuteczność terapeutyczną, jak i bezpieczeństwo stosowania.¹⁷