Właściwości farmakodynamiczne
Amoksiklav 500 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Amoksiklav należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy, oznaczonej kodem ATC: J01CR02. Jest to preparat zawierający amoksycylinę oraz kwas klawulanowy w stosunku 5:1, dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną należącą do grupy antybiotyków beta-laktamowych. Jej działanie polega na hamowaniu aktywności jednego lub więcej enzymów, nazywanych białkami wiążącymi penicylinę (PBP – ang. penicillin-binding proteins), które uczestniczą w szlaku biosyntezy peptydoglikanu. Peptydoglikan stanowi integralny element strukturalny ściany komórkowej bakterii, a zahamowanie jego syntezy prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, po czym następuje liza komórki i śmierć bakterii.²

Amoksycylina jest podatna na rozkład przez enzymy beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie, co ogranicza zakres jej działania przeciwbakteryjnego. Z tego powodu zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów wytwarzających te enzymy.³

Kwas klawulanowy jest związkiem o budowie podobnej do penicylin, posiadającym strukturę beta-laktamową. Jego głównym działaniem jest unieczynnianie niektórych beta-laktamaz bakteryjnych, co zapobiega enzymatycznemu rozkładowi amoksycyliny i rozszerza jej spektrum działania. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje znaczącego klinicznie działania przeciwbakteryjnego.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny uznaje się czas, w którym stężenie leku utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego patogenu.^{MIC) jest uznany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.”>5}

Mechanizmy oporności

Wyróżnia się dwa główne mechanizmy oporności bakterii na działanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym:

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy, w tym enzymy należące do klasy B, C i D.⁶
• Zmiana struktury białek wiążących penicyliny (PBP), co prowadzi do zmniejszenia powinowactwa antybiotyku do miejsca docelowego w komórce bakteryjnej.⁷

Dodatkowymi mechanizmami mogą być nieprzepuszczalność ściany komórkowej bakterii lub istnienie specjalnych pomp usuwających lek z komórki. Czynniki te mogą powodować oporność bakterii lub przyczyniać się do jej powstania, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.⁸

Stężenia graniczne

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).⁹

¹ Opisywane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na poziomie 2 mg/l.
² Opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny.
³ Wartości graniczne podane w tabeli opierają się na wartościach dla ampicyliny.
⁴ Wartości graniczne dla szczepów opornych (R>8 mg/l) zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności są określane jako oporne.
⁵ Wartości graniczne podane w tabeli oparte są na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.

Powyższe dane pochodzą z wytycznych EUCAST dotyczących interpretacji wyników badań lekowrażliwości mikroorganizmów na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.^{1 […] Moraxella catarrhalis ≤1 – >1 […] Staphylococcus aureus ≤2 – >2 […] Gronkowce koagulazo-ujemne ≤0,25 – >0,25 […] Enterococcus ≤4 8 >8 […] Streptococcus A, B, C, G ≤0,25 – >0,25 […] Streptococcus pneumoniae ≤0,5 1-2 >2 […] Enterobacteriaceae – – >8 […] Beztlenowe bakterie Gram-ujemne ≤4 8 >8 […] Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie ≤4 8 >8 […] Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem bakterii ≤2 4-8 >8″>10}

Rozpowszechnienie oporności

Rozpowszechnienie oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Do oceny oporności niezbędne są dane lokalne, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość występowania oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) może budzić wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.¹¹

Spektrum przeciwbakteryjne

Poniżej przedstawiono spektrum działania amoksycyliny z kwasem klawulanowym z podziałem na drobnoustroje:

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis – ziarniaki należące do paciorkowców kałowych, mogące powodować zakażenia układu moczowego oraz zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością
• Gardnerella vaginalis – pałeczki uczestniczące w etiologii bakteryjnej waginozy
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) – gronkowiec złocisty odpowiedzialny za wiele zakażeń skóry, tkanek miękkich i zakażeń układowych
• Streptococcus agalactiae – paciorkowiec grupy B, będący częstą przyczyną zakażeń u noworodków i położnic
• Streptococcus pneumoniae – pneumokok, główny czynnik etiologiczny pozaszpitalnych zapaleń płuc i zapaleń ucha środkowego
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące – paciorkowce odpowiedzialne za zakażenia gardła, skóry i tkanek miękkich
• Grupa Streptococcus viridans – ziarenkowce wchodzące w skład fizjologicznej flory jamy ustnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Actinobacillus actinomycetemcomitans – pałeczki związane z chorobami przyzębia
• Capnocytophaga spp. – pałeczki mogące wywoływać zakażenia u osób z niedoborami odporności
• Eikenella corrodens – pałeczki stanowiące część flory jamy ustnej, mogące wywoływać zakażenia po ugryzieniach
• Haemophilus influenzae – pałeczki hemofilne, powodujące zakażenia dróg oddechowych
• Moraxella catarrhalis – patogen odpowiedzialny za zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych
• Neisseria gonorrhoeae – dwoinka rzeżączki, wywołująca zakażenia przenoszone drogą płciową
• Pasteurella multocida – pałeczki często związane z zakażeniami po ugryzieniach zwierząt

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis – pałeczki beztlenowe często izolowane w zakażeniach wewnątrzbrzusznych
• Fusobacterium nucleatum – bakterie beztlenowe występujące w jamie ustnej
• Prevotella spp. – bakterie beztlenowe związane z zakażeniami jamy ustnej i górnych dróg oddechowych

Powyższe bakterie są zwykle wrażliwe na działanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym.¹²

Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium – gatunek paciorkowca kałowego charakteryzujący się naturalną opornością na wiele antybiotyków

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli – pałeczka okrężnicy, najczęstszy czynnik etiologiczny zakażeń układu moczowego
• Klebsiella oxytoca – pałeczki jelitowe wywołujące zakażenia układu oddechowego i moczowego
• Klebsiella pneumoniae – pałeczki jelitowe będące przyczyną zapaleń płuc oraz innych zakażeń układowych
• Proteus mirabilis – pałeczki wywołujące zakażenia układu moczowego
• Proteus vulgaris – pałeczki spokrewnione z Proteus mirabilis, rzadziej wywołujące zakażenia

Powyższe bakterie mogą wykazywać nabytą oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.¹³

Drobnoustroje z naturalną opornością

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp. – pałeczki niefermentujące, odpowiedzialne za zakażenia szpitalne
• Citrobacter freundii – pałeczki jelitowe będące przyczyną zakażeń oportunistycznych
• Enterobacter spp. – pałeczki jelitowe wywołujące różne zakażenia szpitalne
• Legionella pneumophila – pałeczki legionelli, czynnik etiologiczny legionellozy
• Morganella morganii – pałeczki jelitowe związane z zakażeniami układu moczowego
• Providencia spp. – pałeczki jelitowe wywołujące zakażenia układu moczowego
• Pseudomonas spp. – pałeczki niefermentujące, będące przyczyną ciężkich zakażeń szpitalnych
• Serratia spp. – pałeczki jelitowe odpowiedzialne za zakażenia szpitalne
• Stenotrophomonas maltophilia – pałeczki niefermentujące związane z zakażeniami układu oddechowego

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia trachomatis – bakterie wewnątrzkomórkowe wywołujące zakażenia dróg moczowo-płciowych
• Chlamydophila pneumoniae – bakterie wewnątrzkomórkowe będące przyczyną atypowych zapaleń płuc
• Chlamydophila psittaci – bakterie wewnątrzkomórkowe wywołujące ornitózę
• Coxiella burnetti – czynnik etiologiczny gorączki Q
• Mycoplasma pneumoniae – bakterie pozbawione ściany komórkowej, odpowiedzialne za atypowe zapalenia płuc

Powyższe drobnoustroje wykazują naturalną oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.¹⁴

Należy zaznaczyć, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym. Dodatkowo, wszystkie szczepy z opornością na amoksycylinę, która nie wynika z wytwarzania beta-laktamaz, są również oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.¹⁵

Zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę nie należy leczyć amoksycyliną z kwasem klawulanowym w postaci do iniekcji.¹⁶

Warto również podkreślić, że w niektórych krajach Unii Europejskiej szczepy ze zmniejszoną wrażliwością występują z częstością większą niż 10%, co może wpływać na skuteczność leczenia w tych regionach.¹⁷