Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ambroksolu chlorowodorek, stanowiący substancję czynną preparatu Ambroxoli hydrochloridum Fontane, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, które dostarczają kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji przed jej zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące toksyczności ostrej, przewlekłej, wpływu na reprodukcję oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania przedkliniczne wykazały, że ambroksolu chlorowodorek charakteryzuje się niską toksycznością ostrą, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakoterapii. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych (NOAEL – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych skutków) przy następujących dawkach:²

W badaniach tych nie stwierdzono selektywnego działania toksycznego na poszczególne narządy (brak docelowych organów toksykologicznych), co wskazuje na dobry profil bezpieczeństwa ambroksolu chlorowodorku przy długotrwałym stosowaniu.³

Toksyczność po podaniu dożylnym

Przeprowadzono również czterotygodniowe badania toksyczności z podaniem dożylnym ambroksolu chlorowodorku u zwierząt laboratoryjnych:⁴

• Szczury – dawki: 4, 16 i 64 mg/kg/dzień
• Psy – dawki: 45, 90 i 120 mg/kg/dzień (iniekcje przez 3 h/dzień)

Wyniki tych badań nie wykazały ciężkiej toksyczności miejscowej ani układowej, co potwierdzono również w badaniach histopatologicznych. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane miały charakter odwracalny, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania ambroksolu chlorowodorku.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej dostarczyły następujących danych na temat bezpieczeństwa stosowania ambroksolu chlorowodorku:⁶

• Nie stwierdzono działania embriotoksycznego ani teratogennego przy dawkach doustnych:
  • do 3000 mg/kg/dzień u szczurów
  • do 200 mg/kg/dzień u królików
• Dawki do 500 mg/kg/dzień nie wpływały na płodność szczurów obu płci⁷
• W badaniu rozwoju peri- i postnatalnego poziom NOAEL wyniósł 50 mg/kg/dzień⁸

Przy wyższych dawkach (500 mg/kg/dzień) ambroksolu chlorowodorek wykazywał niewielką toksyczność zarówno u samic ciężarnych, jak i u ich potomstwa. Toksyczność ta objawiała się spowolnieniem przyrostu masy ciała oraz zmniejszeniem liczebności miotu.⁹

Genotoksyczność i potencjał karcinogenny

Ambroksolu chlorowodorek został dokładnie przebadany pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego i rakotwórczego. Przeprowadzono następujące badania:¹⁰

Badania genotoksyczności:

• In vitro:
  • Test Amesa (ocena mutacji genowych)
  • Test aberracji chromosomowej
• In vivo:
  • Test mikrojądrowy u myszy

Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało potencjału mutagennego ambroksolu chlorowodorku, co wskazuje na bezpieczeństwo tej substancji pod względem potencjalnego działania genotoksycznego.¹¹

Badania potencjału rakotwórczego przeprowadzono u dwóch gatunków gryzoni:¹²

• Myszy – dawki: 50, 200 i 800 mg/kg/dzień, przez 105 tygodni
• Szczury – dawki: 65, 250 i 1000 mg/kg/dzień, przez 116 tygodni

Substancję podawano zwierzętom jako domieszki w paszy. W żadnym z tych długoterminowych badań nie wykazano potencjału rakotwórczego ambroksolu chlorowodorku, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania tej substancji również w aspekcie potencjalnego działania kancerogennego.¹³