Właściwości farmakokinetyczne kwasu alendronowego

Kwas alendronowy należy do grupy bisfosfonianów i jest stosowany w leczeniu osteoporozy. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego związku, istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej.

Wchłanianie

Dostępność biologiczna kwasu alendronowego po podaniu doustnym u kobiet wynosi średnio 0,64% w porównaniu do referencyjnej dawki dożylnej (zakres dawek 5-70 mg). Wartość ta dotyczy podania leku po całonocnej przerwie w posiłkach i na dwie godziny przed standardowym śniadaniem. ¹

Na stopień wchłaniania leku istotny wpływ ma pora przyjęcia posiłku. Dostępność biologiczna ulega zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, gdy kwas alendronowy jest podawany odpowiednio na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych dotyczących osteoporozy lek wykazywał skuteczność, gdy był podawany przynajmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem przyjmowanym w ciągu dnia.²

Co istotne, dostępność biologiczna jest praktycznie zerowa, gdy kwas alendronowy jest podawany ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po standardowym śniadaniu. Dodatkowo jednoczesne podawanie leku z kawą lub sokiem pomarańczowym znacząco zmniejsza dostępność biologiczną – o około 60%.³

W przypadku równoczesnego stosowania innych leków, istotną informacją jest brak znaczącego klinicznie wpływu prednizonu (podawanego doustnie w dawce 20 mg trzy razy na dobę przez pięć dni) na biodostępność kwasu alendronowego – odnotowano jedynie średnie zwiększenie wynoszące od 20% do 44%.⁴

Dystrybucja

Badania na szczurach wykazały charakterystyczny wzorzec dystrybucji kwasu alendronowego w organizmie. Po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. lek początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie ulega ponownej szybkiej dystrybucji do kości lub jest wydalany w moczu.⁵

Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, z wyłączeniem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych stężenia leku w osoczu są niezwykle niskie – poniżej progu wykrywalności (<5 ng/ml).⁶

Kwas alendronowy wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym – wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosi około 78%.⁷

Biotransformacja

Brak jest danych dotyczących metabolizmu kwasu alendronowego zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.⁸ Wskazuje to prawdopodobnie na brak istotnego metabolizmu tej substancji w organizmie.

Wydalanie

Wydalanie kwasu alendronowego charakteryzuje się dwoma głównymi drogami eliminacji:

• Wydalanie nerkowe – stanowi główną drogę eliminacji leku, który nie został wbudowany w tkankę kostną
• Wbudowanie w tkankę kostną – część leku jest wbudowywana w strukturę kości, skąd jest powoli uwalniana

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki kwasu alendronowego znakowanego izotopem [14C], w ciągu 72 godzin około 50% radioaktywności zostało wydalone w moczu. W kale stwierdzono niewiele radioaktywności lub nie stwierdzono jej wcale.⁹

Parametry farmakokinetyczne wskazują na szybką eliminację leku z krążenia ogólnego:

• Klirens nerkowy kwasu alendronowego po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg wynosił 71 ml/min
• Klirens ogólnoustrojowy nie przekraczał 200 ml/min
• Stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95% w ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym

Co szczególnie istotne, okres półtrwania kwasu alendronowego szacuje się u ludzi na ponad 10 lat. Ta wyjątkowo długa wartość odzwierciedla powolne uwalnianie leku z kośćca.¹⁰

Badania u szczurów wykazały, że kwas alendronowy nie jest wydalany przez nerkowe transportowe układy kwasów ani zasad. Na tej podstawie przypuszcza się, że lek nie ma wpływu na wydalanie innych produktów leczniczych przez te układy w organizmie człowieka, co zmniejsza ryzyko interakcji na poziomie eliminacji.¹¹

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Zaburzenia czynności nerek

Biorąc pod uwagę, że wydalanie nerkowe stanowi główną drogę eliminacji niewbudowanego w kości kwasu alendronowego, zaburzenia czynności nerek mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę leku. Badania niekliniczne wykazały, że kwas alendronowy, który nie został wbudowany w kości, jest szybko wydalany w moczu.¹²

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wysycenia wychwytu leku przez tkankę kostną po długotrwałym podawaniu dożylnych dawek do 35 mg/kg.¹³

Chociaż brak jest odpowiednich danych klinicznych, istnieje prawdopodobieństwo, że podobnie jak u zwierząt, eliminacja kwasu alendronowego przez nerki może być zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W rezultacie u tych pacjentów można się spodziewać nieco większego nagromadzenia kwasu alendronowego w tkance kostnej.¹⁴

Podsumowanie kluczowych parametrów farmakokinetycznych