Właściwości farmakodynamiczne leku Alcetyr

Lewocetyryzyna, substancja czynna leku Alcetyr, jest lekiem z grupy antagonistów receptora histaminowego H1, należącym do pochodnych piperazyny (kod ATC: R06AE09). Jej działanie przeciwhistaminowe stanowi podstawę skuteczności klinicznej w chorobach alergicznych, w tym alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa oraz pokrzywce.¹

Mechanizm działania

Lewocetyryzyna będąca (R)-enancjomerem cetyryzyny wykazuje silne i wysoce selektywne działanie antagonistyczne wobec obwodowych receptorów histaminowych H1. Badania wiązania z receptorami potwierdziły wysokie powinowactwo lewocetyryzyny do ludzkich receptorów H1, z wartością stałej inhibicji (Ki) wynoszącą 3,2 nmol/l. Co istotne, powinowactwo lewocetyryzyny jest dwukrotnie większe niż cetyryzyny, dla której Ki wynosi 6,3 nmol/l.²

Charakterystyczny dla lewocetyryzyny jest długi okres półtrwania dysocjacji wiązania z receptorem H1, wynoszący 115 ± 38 minut. Po podaniu pojedynczej dawki, lewocetyryzyna wykazuje blokadę receptorów w 90% po 4 godzinach, a działanie to utrzymuje się w 57% nawet po 24 godzinach, co tłumaczy długotrwały efekt terapeutyczny leku.³

Działanie farmakodynamiczne

Badania farmakodynamiczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że działanie lewocetyryzyny w dawce odpowiadającej połowie dawki cetyryzyny jest porównywalne do pełnej dawki cetyryzyny, zarówno na poziomie skóry, jak i błony śluzowej nosa. Świadczy to o wysokiej skuteczności farmakologicznej lewocetyryzyny przy mniejszej ilości substancji czynnej.⁴

W badaniach z randomizacją i grupą kontrolną oceniających właściwości farmakodynamiczne lewocetyryzyny wykazano:

• W porównawczym badaniu wpływu lewocetyryzyny (5 mg), desloratadyny (5 mg) i placebo na bąbel i rumień indukowany histaminą, leczenie lewocetyryzyną prowadziło do istotnego zmniejszenia formowania się bąbla i zaczerwienienia. Efekt ten był najsilniejszy w ciągu pierwszych 12 godzin i utrzymywał się przez 24 godziny (p<0,001), przewyższając działanie zarówno placebo, jak i desloratadyny.<sup data-drug="Alcetyr" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu, w którym porównywano wpływ lewocetyryzyny w dawce 5 mg, desloratadyny w dawce 5 mg i placebo na bąbel i rumień indukowany histaminą, leczenie lewocetyryzyną powodowało istotne zmniejszenie powstawania bąbla i zaczerwienienia; a działanie to było najsilniejsze w ciągu pierwszych 12 godzin i utrzymywało się przez 24 godziny, (p5
• Początek działania lewocetyryzyny w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów wywołanych ekspozycją na pyłki obserwowany był już po 1 godzinie od podania leku w kontrolowanych placebo badaniach z wykorzystaniem komory do prowokacji alergenowej.⁶
• Badania in vitro (z wykorzystaniem komory Boydena i linii komórkowych) wykazały, że lewocetyryzyna hamuje indukowaną przez eotaksynę przezśródbłonkową migrację eozynofilów przez komórki skóry i płuc.⁷
• W eksperymentalnym badaniu farmakodynamicznym in vivo z wykorzystaniem techniki okienek skórnych u 14 dorosłych pacjentów, wykazano trzy główne działania hamujące lewocetyryzyny w dawce 5 mg w pierwszych 6 godzinach reakcji indukowanej pyłkami (w porównaniu z placebo): hamowanie uwalniania VCAM-1 (cząsteczki adhezji komórkowej naczyń), zmianę przepuszczalności naczyń oraz zmniejszenie napływu eozynofilów.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lewocetyryzyny zostały potwierdzone w wielu badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo. Badania te obejmowały dorosłych pacjentów z różnymi postaciami alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa: sezonowym, całorocznym oraz przewlekłym. W niektórych badaniach wykazano, że lewocetyryzyna znacząco łagodzi objawy alergicznego nieżytu nosa, w tym uciążliwe uczucie zatkania nosa.⁹

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w 6-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem 551 dorosłych pacjentów (w tym 276 leczonych lewocetyryzyną) z przewlekłym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. Pacjenci uczestniczący w badaniu prezentowali objawy utrzymujące się przez co najmniej 4 dni w tygodniu, przez minimum 4 kolejne tygodnie i byli uczuleni na roztocza kurzu domowego oraz pyłki traw. Badanie wykazało, że lewocetyryzyna w dawce 5 mg była zarówno klinicznie, jak i statystycznie istotnie bardziej skuteczna niż placebo w łagodzeniu wszystkich objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa przez cały okres badania. Ważnym aspektem było niewystępowanie zjawiska tachyfilaksji (spadku skuteczności w miarę stosowania leku). Dodatkowo lewocetyryzyna znacząco poprawiała jakość życia pacjentów przez cały okres badania.¹⁰

W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 166 pacjentów z przewlekłą pokrzywką idiopatyczną (85 pacjentów otrzymywało placebo, 81 pacjentów lewocetyrzynę w dawce 5 mg raz na dobę) przez ponad 6 tygodni, leczenie lewocetyryzyną prowadziło do znaczącego zmniejszenia nasilenia świądu już w pierwszym tygodniu i efekt ten utrzymywał się przez cały okres leczenia. Dodatkowo lewocetyryzyna, w porównaniu z placebo, powodowała wyraźnie większą poprawę związanej ze zdrowiem jakości życia, ocenianej przy pomocy Wskaźnika Jakości Życia w Chorobach Dermatologicznych (Dermatology Life Quality Index).¹¹

Należy podkreślić, że przewlekła pokrzywka idiopatyczna została wykorzystana jako model badawczy dla innych postaci pokrzywki. Ponieważ uwalnianie histaminy jest kluczowym czynnikiem przyczynowym występowania pokrzywki, można oczekiwać, że lewocetyryzyna będzie skuteczna także w łagodzeniu objawów innych rodzajów pokrzywek, nie tylko przewlekłej pokrzywki idiopatycznej.¹²

W badaniach elektrokardiograficznych nie wykazano istotnego wpływu lewocetyryzyny na odstęp QT, co potwierdza bezpieczeństwo kardiologiczne leku.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lewocetyryzyny w postaci tabletek u dzieci były przedmiotem dwóch kontrolowanych placebo badań klinicznych. Badania te obejmowały pacjentów w wieku od 6 do 12 lat cierpiących na sezonowe oraz całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa. W obydwu badaniach wykazano, że lewocetyryzyna znacząco łagodziła objawy chorobowe i poprawiała jakość życia pacjentów związaną z ich stanem zdrowia.¹⁴

U dzieci poniżej 6 roku życia bezpieczeństwo kliniczne lewocetyryzyny zostało ustalone w szeregu krótko- i długoterminowych badań terapeutycznych:

• Badanie kliniczne z udziałem 29 dzieci w wieku od 2 do 6 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, którym podawano lewocetyryzę w dawce 1,25 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie.¹⁵
• Badanie kliniczne obejmujące 114 dzieci w wieku od 1 do 5 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa lub przewlekłą pokrzywką idiopatyczną, które otrzymywały lewocetyryzę w dawce 1,25 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie.¹⁶
• Badanie kliniczne z udziałem 45 dzieci w wieku od 6 do 11 miesięcy z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa lub przewlekłą pokrzywką idiopatyczną, którym podawano lewocetyryzę w dawce 1,25 mg raz na dobę przez 2 tygodnie.¹⁷
• Długoterminowe (18-miesięczne) badanie kliniczne z udziałem 255 dzieci z atopią leczonych lewocetyryzyną, w wieku od 12 do 24 miesięcy w momencie włączenia do badania.¹⁸

Warto podkreślić, że profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniach długoterminowych był podobny do tego, który zaobserwowano w badaniach krótkoterminowych przeprowadzonych u dzieci w przedziale wiekowym 1-5 lat, co potwierdza dobrą tolerancję leku także przy przedłużonym stosowaniu.¹⁹