Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Lewocetyryzyna charakteryzuje się farmakokinetyką o przebiegu liniowym, niezależną od dawki i czasu, wykazującą małą zmienność osobniczą. Profil farmakokinetyczny enancjomeru jest identyczny jak w przypadku podania racemicznej cetyryzyny. Podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie obserwuje się zjawiska odwrócenia chiralności.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna ulega szybkiemu i znacznemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 0,9 godziny od przyjęcia leku. Stan stacjonarny ustala się po dwóch dniach stosowania. Stężenia maksymalne wynoszą zwykle 270 ng/ml po podaniu pojedynczej dawki 5 mg oraz 308 ng/ml po wielokrotnym podaniu tej samej dawki. Stopień wchłaniania leku nie zależy od dawki ani od obecności pokarmu, jednakże przyjmowanie leku z pokarmem zmniejsza wartość maksymalnego stężenia oraz opóźnia jego osiągnięcie.²

Dystrybucja

Brak jest dokładnych danych dotyczących dystrybucji tkankowej lewocetyryzyny u ludzi, w tym przenikania przez barierę krew-mózg. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały największe stężenia leku w nerkach i wątrobie, a najmniejsze w ośrodkowym układzie nerwowym. U ludzi lewocetyryzyna w 90% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji jest ograniczona i wynosi 0,4 l/kg, co świadczy o niewielkiej dystrybucji leku w organizmie.³

Metabolizm

Metabolizmowi ulega mniej niż 14% dawki lewocetyryzyny, co sprawia, że różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub jednoczesnego przyjmowania inhibitorów enzymatycznych są uznawane za mało istotne klinicznie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• utlenianie pierścienia aromatycznego
• N- i O-dealkilację
• sprzęganie z tauryną

W procesach dealkilacji uczestniczy głównie cytochrom CYP 3A4, natomiast utlenianie pierścienia aromatycznego zachodzi przy udziale licznych i/lub niezidentyfikowanych izoform CYP. Lewocetyryzyna w stężeniach znacznie przekraczających wartości maksymalne po podaniu dawki 5 mg nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na niewielki stopień metabolizmu oraz brak hamowania przemian metabolicznych interakcje lewocetyryzyny z innymi substancjami są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi średnio 7,9 ± 1,9 godziny. U małych dzieci okres ten jest krótszy. Średni pozorny klirens całkowity wynosi 0,63 ml/min/kg masy ciała. Lewocetyryzyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (średnio 85,4% dawki), podczas gdy z kałem wydalane jest jedynie 12,9% dawki. Wydalanie leku przez nerki odbywa się zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i czynne wydzielanie kanalikowe.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny wykazuje korelację z klirensem kreatyniny. W związku z tym u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek zaleca się modyfikację odstępów między dawkami w zależności od klirensu kreatyniny. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku ulega zmniejszeniu o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Podczas standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy usuwane jest mniej niż 10% lewocetyryzyny.⁶

Dzieci i młodzież

Dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u dzieci w wieku 6-11 lat (masa ciała 20-40 kg) po podaniu pojedynczej dawki 5 mg lewocetyryzyny wykazały, że wartości Cmax i AUC są około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych osób dorosłych. Średnia wartość Cmax wynosiła 450 ng/ml i występowała średnio po 1,2 godziny od podania. Po uwzględnieniu masy ciała całkowity klirens był o 30% wyższy, a okres półtrwania o 24% krótszy u dzieci w porównaniu z dorosłymi.⁷

Dla dzieci poniżej 6 lat nie prowadzono dedykowanych badań farmakokinetycznych. Retrospektywna analiza danych od 323 osób (w tym 181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat oraz 124 dorosłych w wieku 18-55 lat) wskazuje, że po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 5 lat uzyskuje się stężenia lewocetyryzyny w osoczu porównywalne do tych obserwowanych u dorosłych otrzymujących 5 mg raz na dobę.⁸

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Badania po wielokrotnym doustnym podawaniu 30 mg lewocetyryzyny przez 6 dni u 9 osób w wieku 65-74 lat wykazały, że całkowity klirens był o około 33% niższy w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Wykazano, że dyspozycja racemicznej cetyryzyny jest zależna od czynności nerek, a nie od wieku, co dotyczy również lewocetyryzyny, gdyż oba związki są wydalane głównie przez nerki. Dlatego u pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosować w zależności od parametrów czynności nerek.⁹

Płeć

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 77 pacjentów (40 mężczyzn, 37 kobiet) wykazały pewne różnice między płciami. Okres półtrwania lewocetyryzyny był nieco krótszy u kobiet (7,08 ± 1,72 h) niż u mężczyzn (8,62 ± 1,84 h). Jednakże klirens po dostosowaniu do masy ciała był porównywalny u obu płci – 0,67 ± 0,16 ml/min/kg mc. u kobiet i 0,59 ± 0,12 ml/min/kg mc. u mężczyzn. U pacjentów obu płci z prawidłową czynnością nerek stosuje się takie same dawki dobowe oraz identyczne przerwy między dawkami.¹⁰

Rasa

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rasy na farmakokinetykę lewocetyryzyny. Ponieważ lek jest wydalany głównie przez nerki, a różnice rasowe w klirensie kreatyniny nie są istotne, nie oczekuje się znaczących różnic w farmakokinetyce lewocetyryzyny między różnymi rasami. W badaniach racemicznej cetyryzyny nie zaobserwowano różnic w kinetyce związanych z rasą.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie została zbadana. Badania przeprowadzone u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (marskość wątrobowokomórkowa, cholestatyczna i żółciowa), którym podawano 10 lub 20 mg racemicznej cetyryzyny w pojedynczej dawce, wykazały 50% wydłużenie okresu półtrwania oraz 40% zmniejszenie klirensu w porównaniu z osobami zdrowymi.¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Badania wykazały, że działanie lewocetyryzyny na reakcje skórne wywołane histaminą nie wykazuje bezpośredniego związku ze stężeniami leku w osoczu.¹³

Podsumowanie głównych parametrów farmakokinetycznych