Urazowe uszkodzenie mózgu – Patofizjologia i mechanizm

Urazowe uszkodzenie mózgu
Patofizjologia i mechanizm

Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) to złożony proces patofizjologiczny, obejmujący pierwotne uszkodzenie mechaniczne tkanki mózgowej oraz wtórne kaskady biochemiczne i komórkowe, takie jak ekscytotoksyczność, dysfunkcja mitochondrialna, stres oksydacyjny, neuroinflammacja i apoptoza. Mechanizmy pierwotne dzielą się na kontaktowe i przyspieszenia-opóźnienia, z rozlanym uszkodzeniem aksonalnym (DAI) jako kluczowym elementem mikroskopowym, często niewidocznym w standardowych badaniach obrazowych. Wtórne uszkodzenia rozwijają się w ciągu godzin do dni po urazie i obejmują m.in. przerwanie bariery krew-mózg, nadmierne uwalnianie glutaminianu, aktywację szlaków sygnałowych NF-κB, JAK/STAT, MAPK, PI3K/Akt/mTOR oraz powstawanie obrzęku mózgu (naczyniopochodnego i cytotoksycznego). Warto podkreślić, że stres oksydacyjny i neuroinflammacja odgrywają kluczową rolę w progresji uszkodzeń, a ich modulacja stanowi potencjalny cel terapeutyczny.

Definicja i mechanizmy pierwotnego urazu mózgu

Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI, Traumatic Brain Injury) to uszkodzenie tkanki mózgowej spowodowane działaniem zewnętrznej siły mechanicznej, które tymczasowo lub trwale zaburza funkcje mózgu. Może być skutkiem gwałtownego uderzenia, wstrząsu, przyspieszenia-opóźnienia lub penetracji czaszki przez ciało obce. TBI klasyfikuje się w zależności od ciężkości jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie, a także na podstawie mechanizmu urazu (zamknięte lub penetrujące) oraz innych cech (np. lokalizacji czy rozległości uszkodzenia).¹²

Mechanizmy pierwotnego urazu można podzielić na dwa główne typy:³

Mechanizm kontaktowy – gdy obiekt uderza w głowę lub mózg uderza o wewnętrzną powierzchnię czaszki, powodując urazy skóry głowy, złamania czaszki i stłuczenia powierzchniowe
Mechanizm przyspieszenia-opóźnienia – wynikający z nieograniczonego ruchu głowy, prowadzący do ścinania, rozciągania i ściskania tkanek, co może powodować krwiaki wewnątrzczaszkowe, rozlane uszkodzenie naczyń i uszkodzenia nerwów czaszkowych

Uraz mózgu spowodowany działaniem siły mechanicznej następuje w wyniku nagłego przyspieszenia lub opóźnienia mózgu w obrębie czaszki bądź wskutek złożonej kombinacji zarówno ruchu, jak i nagłego uderzenia.¹ Podczas urazu siły działające na tkankę mózgową powodują odkształcenia w wyniku kompresji, rozciągania lub ścinania, co prowadzi do uszkodzenia tkanki nerwowej.⁴

Rozlane uszkodzenie aksonalne

Rozlane uszkodzenie aksonalne (DAI, Diffuse Axonal Injury) stanowi jedną z najczęstszych i najważniejszych cech patologicznych TBI. Jest to głównie uszkodzenie mikroskopowe, często niewidoczne w standardowych badaniach obrazowych. Główną siłą mechaniczną powodującą DAI jest rotacyjne przyspieszenie mózgu, skutkujące nieograniczonym ruchem głowy. Przyspieszenie rotacyjne wywołuje siły ścinające i rozciągające, a aksony mogą zostać rozerwane na poziomie mikroskopowym.⁵

Badanie mikroskopowe tkanki mózgowej często pokazuje liczne spuchnięte i odłączone aksony. Uważa się, że szybkie rozciąganie aksonów uszkadza ich cytoszkielet, a tym samym zaburza prawidłowe funkcjonowanie neuronów. W normalnych warunkach aksony są elastyczne i łatwo wracają do pierwotnej długości po obciążeniu. Jednak przy szybkim działaniu napięcia tkanki, aksony zachowują się inaczej, stając się kruche i podatne na uszkodzenia.⁵⁶

Biomechanika urazu mózgu

W zależności od czasu trwania obciążenia, siły mechaniczne klasyfikuje się jako statyczne (czas trwania powyżej 200 ms) i dynamiczne (poniżej 200 ms). Obciążenia dynamiczne dzielą się dalej na uderzeniowe, gdy czynnik urazu ma kontakt z głową, oraz impulsowe, gdy obciążenie wywierane na inną część ciała prowadzi do uszkodzenia mózgu poprzez zmianę prędkości ruchu głowy.⁷

Obciążenia uderzeniowe mogą bezpośrednio oddziaływać na tkankę lub wywoływać obciążenia inercyjne. Bezpośredni kontakt może spowodować deformację czaszki lub indukować fale energii napięcia do głowy i mózgu. Wszystkie te zdarzenia prowadzą do napięcia tkanki w wyniku kompresji, rozciągania lub ścinania, co skutkuje urazem.⁷

Patofizjologia wtórnego uszkodzenia mózgu

Wtórne uszkodzenie mózgu nie jest bezpośrednio wywołane przez siłę mechaniczną. Może wystąpić z opóźnieniem w stosunku do momentu urazu i nakładać się na uszkodzenie już dotknięte urazem mechanicznym.³ Uszkodzenie wtórne może wystąpić w ciągu godzin, a nawet dni po wywołującym je urazie traumatycznym.⁵

Procesy wtórnego uszkodzenia obejmują szerokie spektrum zjawisk biochemicznych, komórkowych i fizjologicznych, które mogą trwać od godzin do lat po urazie. Mechanistycznie, wiele czynników przyczynia się do wtórnych uszkodzeń, w tym:⁸

Ekscytotoksyczność
Dysfunkcja mitochondrialna
Stres oksydacyjny
Peroksydacja lipidów
Neuroinflammacja
Degeneracja aksonów
Apoptotyczna śmierć komórek

⁸

Ekscytotoksyczność

Ekscytotoksyczność to zjawisko związane z uszkodzeniem spowodowanym nadmiernym stężeniem glutaminianu i jego agonistów w parenchymie nerwowej. Prowadzi to do zwiększonego napływu Ca²⁺ do komórki i jej uszkodzenia z powodu wysokiego wewnątrzkomórkowego przeciążenia tym jonem.⁹

Badania na zwierzętach i ludziach wykazały, że przerwanie bariery krew-mózg (BBB) i pierwotna śmierć komórek nerwowych podczas TBI wywołują nadmierne uwalnianie pobudzających aminokwasów, takich jak glutaminian i asparaginian, z presynaptycznych zakończeń nerwowych.¹⁰

Mechanizm ekscytotoksyczności obejmuje stymulację różnorodnych szkodliwych kaskad biochemicznych, odpowiedzialnych za degenerację komórkową poprzez aktywację kilku enzymów, takich jak proteazy, lipazy, fosfatazy i endonukleazy. Proces ten wyzwala tworzenie wolnych rodników, które wpływają zarówno na strukturę, jak i fizjologię komórki, ostatecznie prowadząc do jej uszkodzenia.⁹

Dysfunkcja mitochondrialna

Dysfunkcja mitochondrialna jest jednym z kluczowych zdarzeń w TBI, które przyczynia się do zaburzeń metabolicznych i fizjologicznych prowadzących do śmierci komórek.¹⁰

Mitochondria pełnią kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy, ale są również głównym źródłem wolnych rodników. Nadmierne wolne rodniki zakłócają oddychanie mitochondrialne, prowadząc do stresu oksydacyjnego i zmieniając stan redoks komórek.¹¹

Badania sugerują, że niedokrwienie powoduje uwalnianie glutaminianu do krwi, który reaguje z receptorami NMDA, powodując gromadzenie się Ca²⁺ w mitochondriach. Nadmierne gromadzenie się wapnia zakłóca mitochondrialny łańcuch transportu elektronów i powoduje załamanie potencjału błony mitochondrialnej z powodu otwarcia mPTP (mitochondrialny por przejściowej przepuszczalności), co pozwala substancjom o masie poniżej 1500 Daltonów przenikać przez błonę.¹²

Mitochondria próbują zrekompensować i przywrócić gradient elektrochemiczny poprzez zwiększenie zużycia tlenu i utleniania substratów. Jednak ostatecznie prowadzi to do większej liczby wolnych elektronów reagujących z tlenem i wytwarzających anionorodnik ponadtlenkowy.¹²

Stres oksydacyjny

Stres oksydacyjny jest zjawiskiem biochemicznym, które naturalnie występuje w organizmach. Klasycznie definiuje się go jako brak równowagi między zdolnością antyoksydacyjną a reaktywnymi formami tlenu/azotu (RONS). Poważne zaburzenia w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), takie jak ciężki TBI, powodują znaczące zmiany w komórkowej homeostazy redoks.⁹

Narastające dowody sugerują, że stres oksydacyjny w znacznym stopniu przyczynia się do patogenezy TBI.¹⁰ Główne reaktywne formy tlenu (ROS) to anionorodnik ponadtlenkowy (O₂⁻), rodnik hydroksylowy (OH·) i nadtlenek wodoru (H₂O₂). Ich obecność wywołuje uszkodzenia tkanek w postaci takich zdarzeń jak peroksydacja lipidów oraz uszkodzenia DNA i białek.¹³

Wzrost wolnych rodników jest regulowany przez naturalne przeciwutleniacze w organizmie, takie jak SOD i cząsteczki GSH.¹¹ Badania wykazały, że po TBI występuje obniżenie poziomu kwasu askorbinowego, a zmiany jego poziomu odpowiadają ciężkości TBI.¹²

Neuroinflammacja

Neuroinflammacja odgrywa ważną rolę w zaburzeniach neurologicznych i neurodegeneracji, które mogą wystąpić po TBI. Podwyższone poziomy mediatorów zapalnych, aktywacja komórek glejowych i rekrutacja leukocytów są oznakami pourazowej neuroinflammacji.¹⁴

W ciągu 24 godzin po TBI dysfunkcja BBB umożliwia infiltrację krążących neutrofili, monocytów i limfocytów do uszkodzonej parenchymy mózgu.¹⁰ Badacze pracujący nad TBI u zwierząt i ludzi zaobserwowali wzrost liczby krwiopochodnych komórek odpornościowych wewnątrz parenchymy mózgu. Komórki te uwalniają mediatory zapalne, które przyciągają komórki odpornościowe i glejowe do miejsca urazu.¹⁴

Mediatory zapalne zaangażowane we wtórne uszkodzenia w TBI obejmują cytokiny i chemokiny, takie jak interleukina-1, interleukina-6 i czynnik martwicy nowotworów.¹⁴

Neuroinflammacja jest wtórną odpowiedzią uszkadzającą, która przyczynia się do zaburzeń neurodegeneracyjnych i neurologicznych po TBI. Chociaż większość badaczy podkreśla negatywne konsekwencje neuroinflammacji dla uszkodzonego mózgu, znaczące korzyści można uzyskać, jeśli neuroinflammacja jest leczona w kontrolowany sposób.¹⁵

Obrzęk mózgu

Jednym z krytycznych zdarzeń po TBI jest tworzenie się obrzęku mózgu, który charakteryzuje się zwiększoną zawartością wody w przestrzeniach wewnątrzkomórkowych i/lub zewnątrzkomórkowych mózgu, co powoduje obrzęk narządu. Klasycznie obrzęk mózgu klasyfikuje się jako naczyniopochodny lub cytotoksyczny, przy czym oba wywoływane są w ciągu kilku godzin po TBI.¹⁶

Obrzęk naczyniopochodny to rodzaj obrzęku mózgu charakteryzujący się gromadzeniem się płynu pozanaczyniowego w przestrzeni pozakomórkowej z powodu zwiększonej przepuszczalności BBB spowodowanej uszkodzeniem naczyń krwionośnych mózgu, co prowadzi do wynaczynienia osocza i powstania obrzęku.¹⁶

Patogeneza obrzęku naczyniopochodnego obejmuje szereg złożonych zdarzeń. Uszkodzenie naczyń krwionośnych mózgu wyzwala odpowiedź zapalną, prowadzącą do uwolnienia mediatorów chemicznych, takich jak cytokiny, interleukiny i czynniki wzrostu. Mediatory te zwiększają przepuszczalność naczyń i ułatwiają wynaczynianie płynu do otaczających tkanek mózgu. Głównym następstwem obrzęku naczyniopochodnego jest zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, które może powodować poważne objawy neurologiczne, a nawet stany zagrażające życiu.¹⁷

Obrzęk cytotoksyczny natomiast to rodzaj obrzęku mózgu charakteryzujący się gromadzeniem się płynu wewnątrz komórek mózgu z powodu zmian w funkcji błony komórkowej. Główną przyczyną obrzęku cytotoksycznego jest zaburzenie homeostazy jonowej, szczególnie niewydolność pompy Na⁺/K⁺ i następcze wewnątrzkomórkowe gromadzenie sodu (Na⁺) i wody, prowadzące do obrzęku komórkowego, upośledzenia funkcji komórkowej i zaburzenia metabolizmu energetycznego.¹⁷

Apoptoza i śmierć komórek

Apoptotyczna śmierć komórek neuronów i oligodendrocytów jest charakterystycznym objawem wtórnego uszkodzenia mózgu.¹⁸

Autofagia odgrywa ważną rolę w cytoprotekcji, utrzymaniu stabilności komórek i przeżyciu poprzez eliminację nieprawidłowych białek wewnątrzkomórkowych lub organelli, gdy komórki są uszkodzone lub znajdują się w stresie. Jest również zaangażowana w regulację apoptotycznej śmierci komórek, zapalenia i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych.¹⁸

Apoptoza, jako krytyczne zdarzenie, jest charakterystyczną cechą pierwotnego uszkodzenia po TBI. Dlatego sposób łagodzenia apoptozy komórek pod wpływem leków jest bardzo ważny dla powrotu do zdrowia pacjentów z TBI.¹⁹

Szlaki sygnałowe i molekularne w patogenezie TBI

W patogenezie TBI zidentyfikowano kilka kluczowych szlaków sygnałowych, które odgrywają istotną rolę w zapoczątkowywaniu i progresji procesów zapalnych oraz apoptotycznych. Zrozumienie tych szlaków sygnałowych dostarcza wglądu w molekularne mechanizmy leżące u podstaw patologii TBI i otwiera możliwości potencjalnych interwencji terapeutycznych.²⁰

Szlak NF-κB

Jądrowy czynnik kappa B (NF-κB) jest istotnym szlakiem sygnałowym zapalenia, który uczestniczy w syntezie cząsteczek zapalnych i genów prozapalnych, takich jak cytokiny i chemokiny.¹⁴ Ukierunkowanie na szlak NF-κB może pomóc w modulowaniu odpowiedzi zapalnej.²⁰

Szlak JAK/STAT

Szlak JAK/STAT jest podstawowym kanałem przeznaczonym do przekazywania czynników wzrostu i cytokin odpowiedzialnych za różnorodne procesy biochemiczne, w tym regenerację aksonów, zapalenie, różnicowanie komórek, proliferację i śmierć.²¹

Szlak MAPK

MAPK to kinaza białkowa zależna od treoniny/seryny, która jest aktywowana przez fosforylację w odpowiedzi na różnorodne urazy komórek. Jest ważna dla różnicowania komórek, proliferacji i przeżycia.²¹ Modulacja szlaku MAPK może łagodzić apoptozę neuronów i zaburzenia poznawcze.²⁰

Szlak PI3K/Akt

Podczas rozwoju mózgu kaskada sygnałowa PI3K/Akt/mTOR jest ważnym regulatorem proliferacji komórek nerwowych, wzrostu aksonów i tworzenia dendrytów.²² Aktywacja szlaku PI3K/Akt mogłaby promować neuroprotekcję i poprawiać funkcjonalne powroty do zdrowia po TBI.²⁰

GSK-3

GSK-3 kontroluje syntezę białek, dynamikę mikrotubul, metabolizm glikogenu, różnicowanie komórek, apoptozę i śmierć komórek.²¹

Nrf2

Nrf2 jest komponentem transkrypcji genów, który chroni komórki przed różnorodnymi szkodliwymi bodźcami.²¹

Rho-GTPazy

Rho-GTPazy (Cdc42, Rac1 i RhoA) są głównymi regulatorami adhezji komórkowej i cytoszkieletu, kontrolującymi szeroki zakres procesów komórkowych.²¹

TGF-β1

TGF-β1 pełni ochronną rolę w chorobach OUN, jak wykazały wcześniejsze badania.²³ Inaktywacja mikrogleju charakteryzuje się sygnalizacją TGF-β.²²

Inflammasom NLRP3

NLRP3 to kompleks wielobiałkowy, który gromadzi się i aktywuje kaspazę-1 w odpowiedzi na niebezpieczne bodźce i promuje uwalnianie prozapalnych cytokin IL-1β i IL-18. Po TBI układ odpornościowy aktywowany przez te cytokiny wywołuje neuroinflammację, która przyczynia się do śmierci komórek.²³

Rola peryferyjnych i systemowych odpowiedzi w TBI

Oś mózg-jelito

Oś mózg-jelito składa się z dwukierunkowych dróg, przez które wywołane przez TBI neuroinflammacja i neurodegeneracja wpływają na funkcję jelit.²⁴

Co ważne, wtórne jelitowe wyzwania zapalne przedłużają ogólnoustrojowe zapalenie i pogarszają neuropsychologię wywołaną przez TBI oraz deficyty neurobehawioralne. Znaczenie komunikacji mózg-jelito w utrzymaniu homeostazy żołądkowo-jelitowej podkreśla ją jako realny cel terapeutyczny w TBI.²⁴

Aktualnie leczenie ukierunkowane na dysautonomię, dysbiozę i/lub ogólnoustrojowe zapalenie oferuje największe nadzieje. Długotrwałe zapalenie ogólnoustrojowe, dysautonomia i dysbioza przyczyniają się do przewlekłości skutków TBI wywołanych w jelitach, a także do zwiększonej podatności pacjentów z TBI na zaburzenia żołądkowo-jelitowe.²⁵

Rola układu autonomicznego

TBI zmienia również autonomiczny układ nerwowy (ANS), który jest ściśle powiązany z monitorowaniem i modulowaniem DAMP, tym samym wywołując pozamózgowe i obwodowe odpowiedzi wrodzonego układu odpornościowego.²⁶

Uwalnianie katecholamin i glikokortykoidów przez oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) moduluje funkcję układu odpornościowego po TBI.²⁶

Centralny mechanizm dysregulacji po urazie mózgu może przyczyniać się do rozwoju i progresji dysfunkcji narządów pozamózgowych poprzez promowanie ogólnoustrojowego zapalenia, które może powodować powikłania medyczne.²⁷

Wyrzut katecholamin po ogólnoustrojowym uszkodzeniu jest bezpośrednio zaangażowany w regulację ekspresji cytokin w sytuacjach ostrego stresu, powodując pogorszenie stanu klinicznego i ostatecznie niekorzystny wynik.²⁷

Limfatyczny drenaż opon mózgowych

Nawet łagodne formy urazu mózgu powodują poważne deficyty w limfatycznym drenażu opon mózgowych, które zaczynają się w ciągu kilku godzin i trwają co najmniej miesiąc po urazie.²⁸

Wykazano, że zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (ICP) może przyczyniać się do dysfunkcji limfatycznej opon mózgowych. Ponadto wykazano, że wcześniej istniejąca dysfunkcja limfatyczna przed TBI prowadzi do zwiększonego neuroinflammacji i negatywnych wyników poznawczych.²⁸

Badania wykazały również, że odmłodzenie funkcji limfatycznego drenażu opon mózgowych u starszych myszy może złagodzić gliozę wywołaną przez TBI.²⁹

Korelacja między TBI a chorobami neurodegeneracyjnymi

TBI jest uważane za najsilniejszy środowiskowy czynnik ryzyka dla choroby Alzheimera (AD).³⁰ Łagodne TBI wywołuje uszkodzenie mikronaczyniowe z przerwaniem BBB, utratą perycytów, zmianą błony podstawnej i zmniejszeniem przepływu krwi w mózgu u myszy, przy czym przerwanie BBB poprzedza gliozę.³⁰

Co ważniejsze, mTBI przyspiesza wyciek z BBB, patologię amyloidową i zaburzenia poznawcze u myszy 5xFAD. Dane te pokazują, że uszkodzenie mikronaczyniowe odgrywa kluczową rolę w patogenezie AD po mTBI. Dlatego przywrócenie funkcji naczyniowych może być korzystne dla pacjentów z mTBI i potencjalnie zmniejszyć ryzyko rozwoju AD.³⁰

Defekty w transporcie wewnątrzkomórkowym po urazie mózgu mogą prowadzić do akumulacji białek neurodegeneracyjnych. Naukowcy zidentyfikowali mechanizm, w którym urazowe uszkodzenie mózgu prowadzi do chorób neurodegeneracyjnych. Badania wykazały, że uraz mózgu może zakłócać maszynerię transportu jądrowego komórek, która odgrywa kluczową rolę w normalnych funkcjach komórkowych, takich jak komunikacja.³¹³²

Umiarkowane lub ciężkie TBI zwiększają ryzyko rozwoju następujących chorób: choroba Alzheimera, zaburzenia lękowe, przewlekła encefalopatia pourazowa, depresja, zaburzenia ruchu i zespół stresu pourazowego.³³

Specyficzne mechanizmy urazów wywołanych wybuchem

Urazowe uszkodzenie mózgu wywołane wybuchem (bTBI) to uszkodzenie spowodowane złożoną falą ciśnienia generowaną przez eksplozję.³⁴

Ciężkość bTBI zależy od kilku czynników, w tym typu eksplozji (jądrowej, mechanicznej lub chemicznej), odległości między ofiarą a eksplozją (w tym wszelkiej ochrony, jaką miała ofiara) oraz mechanizmu urazu wybuchowego.³⁴

Powszechnym rodzajem wojskowego TBI jest penetrujący uraz balistyczny, spowodowany natychmiastowym uwolnieniem energii z fizycznym zniszczeniem pęczka włókien nerwowych, oraz uraz wybuchowy, spowodowany wewnątrzczaszkową fluktuacją naczyniową, tworzeniem gradientu ciśnienia i dynamiczną deformacją czaszki.³⁵

Fala uderzeniowa prowadzi do podmuchów wiatru, które następnie wywołują przyspieszenie ciała żołnierza. Większość klinicznie zdiagnozowanych przypadków wojskowego TBI należy do trzeciorzędowego mechanizmu urazu, co częściowo odzwierciedla pierwotną definicję wstrząsu powłokowego.³⁵

Wszystkie cztery mechanizmy urazu wybuchowego mogą wystąpić jednocześnie, prowadząc do złożonych i czasami zagrażających życiu okoliczności.³⁶

Znaczenie kliniczne i perspektywy leczenia

Zrozumienie złożonej patofizjologii TBI ma kluczowe znaczenie dla rozwoju lepszych strategii terapeutycznych. Pomimo postępów w zapobieganiu, diagnostyce i technikach chirurgicznych, opcje terapeutyczne są nadal ograniczone w leczeniu TBI.²³

Neuroprotekcja była historycznie zdominowana przez ukierunkowanie na mechanizmy uszkodzenia oparte na neuronach jako główny lub nawet wyłączny cel strategii neuroprotekcyjnej. Niepowodzenie wszystkich ostatnich badań klinicznych dotyczących TBI, głównie ukierunkowanych na neuroprotekcję, sugeruje, że musimy rozważyć nowe podejścia do badania i rozwoju środków terapeutycznych.³⁷

Podejścia neuroprotekcyjne mogą zmniejszyć późniejsze procesy uszkadzające i/lub poprawić wyniki behawioralne po TBI. Jednak żadne z tych obiecujących eksperymentalnych neuroprotekcyjnych zabiegów nie zostało przełożone na poprawę wyników klinicznych u ludzi.³⁸

Nowsze badania wskazują, że skuteczność terapii komórkowej w leczeniu urazów mózgu jest prawdopodobnie przypisywana działaniu pęcherzyków zewnątrzkomórkowych, w tym egzosomów generowanych z przeszczepionych komórek macierzystych, niż samemu zastąpieniu komórek.³⁹

Strategia ukierunkowana na neuroinflammację wśród drugiej fali kaskad biochemicznych przyciągnęła ten wydłużony czas na interwencję.³⁸ Badania kliniczne obejmujące leki przeciwzapalne przyniosły do tej pory mieszane wyniki.³⁸

Podejścia przeciwzapalne mające na celu zapobieganie i leczenie neurotoksyczności związanej z chorobami neurologicznymi okazały się skuteczne w różnych modelach komórkowych i przedklinicznych, chociaż nic nie zostało potwierdzone w późniejszych etapach oceny klinicznej.²³

Identyfikacja terapeutyków, które minimalizują stres oksydacyjny i apoptozę mitochondrialną, ma krytyczne znaczenie dla poprawy prognozy i leczenia TBI.¹¹

Podsumowanie

Urazowe uszkodzenie mózgu jest złożonym procesem patofizjologicznym obejmującym pierwotne uszkodzenie mechaniczne oraz kaskadę wtórnych zmian biochemicznych i komórkowych. Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych mających na celu poprawę wyników po TBI.

Pierwotne uszkodzenie wynika z bezpośredniego działania siły mechanicznej, powodując natychmiastowe uszkodzenie tkanki mózgowej, podczas gdy wtórne uszkodzenie obejmuje złożone procesy zapalne, stres oksydacyjny, ekscytotoksyczność i apoptozę, które mogą trwać od godzin do lat po urazie.

Pomimo znaczących postępów w zrozumieniu patofizjologii TBI, nadal istnieje wiele wyzwań w translacji wiedzy zdobytej z modeli eksperymentalnych na skuteczne terapie kliniczne. Przyszłe badania powinny koncentrować się na opracowaniu wielokierunkowych podejść terapeutycznych, które mogą modulować różne aspekty patologii TBI, w tym neuroinflammację, uszkodzenie naczyniowe i mechanizmy naprawy komórkowej.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Traumatic brain injury – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Traumatic_brain_injury
A traumatic brain injury (TBI), also known as an intracranial injury, is an injury to the brain caused by an external force. TBI can be classified based on severity ranging from mild traumatic brain injury (mTBI/concussion) to severe traumatic brain injury. TBI can also be characterized based on mechanism (closed or penetrating head injury) or other features (e.g., occurring in a specific location or over a widespread area). […] Brain trauma occurs as a consequence of a sudden acceleration or deceleration of the brain within the skull or by a complex combination of both movement and sudden impact. In addition to the damage caused at the moment of injury, a variety of events following the injury may result in further injury. These processes may include alterations in cerebral blood flow and pressure within the skull.
#2 Cellular and Molecular Pathophysiology of Traumatic Brain Injury: What Have We Learned So Far?
https://www.mdpi.com/2079-7737/12/8/1139
Traumatic brain injury (TBI) is one of the leading causes of long-lasting morbidity and mortality worldwide, being a devastating condition related to the impairment of the nervous system after an external traumatic event resulting in transitory or permanent functional disability, with a significant burden to the healthcare system. Harmful events underlying TBI can be classified into two sequential stages, primary and secondary, which are both associated with breakdown of the tissue homeostasis due to impairment of the bloodâbrain barrier, osmotic imbalance, inflammatory processes, oxidative stress, excitotoxicity, and apoptotic cell death, ultimately resulting in a loss of tissue functionality. The present study provides an updated review concerning the roles of brain edema, inflammation, excitotoxicity, and oxidative stress on brain changes resulting from a TBI. The proper characterization of the phenomena resulting from TBI can contribute to the improvement of care, rehabilitation and quality of life of the affected people.
#3 Classification and Complications of Traumatic Brain Injury: Practice Essentials, Epidemiology, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/326643-overview
TBI may be divided into primary injury and secondary injury. Primary injury is induced by mechanical force and occurs at the moment of injury. Secondary injury is not mechanically induced. It may be delayed from the moment of impact, and it may superimpose injury on a brain already affected by a mechanical injury. […] The 2 main mechanisms that cause primary injury are contact (eg, an object striking the head or the brain striking the inside of the skull) and acceleration-deceleration. Primary injury due to contact may result in injury to the scalp, fracture to the skull, and surface contusions. Primary injury due to acceleration-deceleration results from unrestricted movement of the head and leads to shear, tensile, and compressive strains. These forces can cause intracranial hematoma, diffuse vascular injury, and injury to cranial nerves and the pituitary stalk.
#4 Head Injury Mechanisms | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/60364
All of these elements, tissue deformation, shock wave, and acceleration/deceleration, will exert energy to the tissue and result in tissue strain as compression, tension, or shear. These may result in injury to the tissues, which in the skull are either neural components, vessels, or bone. It must be reiterated that tissue injury will appear when the load entered to the tissue is above the tolerance and elasticity of the tissue so that the changes appeared on that result in an irreversible event. […] These are the mechanisms involved in the condition known as primary injury, i.e., the direct result of the entered energy to the head. They may in themselves result in other consequences with further injurious effects either as complications of the first phenomenon or exaggerating it. These are known as secondary injuries, the most common of which are hypoxia and hypotension. Secondary injury may also involve mitochondrial dysfunction, excitotoxicity, free radical production, activation of injurious intracellular enzymes, and other mechanisms within the injured nervous tissues which may result in further dysfunctions of the system.
#5 Classification and Complications of Traumatic Brain Injury: Practice Essentials, Epidemiology, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/326643-overview
Diffuse axonal injury (DAI) is one of the most common and important pathologic features of TBI. It constitutes mostly microscopic damage, and it is often not visible on imaging studies. The main mechanical force that causes DAI is rotational acceleration of the brain, resulting in unrestricted head movement. Rotational acceleration produces shearing and tensile forces, and axons can be pulled apart at the microscopic level. Microscopic evaluation of the brain tissue often shows numerous swollen and disconnected axons. Rapid stretching of axons is thought to damage the axonal cytoskeleton and, therefore, disrupt normal neuron function. […] Secondary injury may occur hours or even days after the inciting traumatic event. Injury may result from impairment or local declines in cerebral blood flow (CBF) after a TBI. Decreases in CBF are the result of local edema, hemorrhage, or increased intracranial pressure (ICP). As a result of inadequate perfusion, cellular ion pumps may fail, causing a cascade involving intracellular calcium and sodium. Resultant calcium and sodium overload may contribute to cellular destruction. Excessive release of excitatory amino acids, such as glutamate and aspartate, exacerbates failure of the ion pumps. As the cascade continues, cells die, causing free radical formation, proteolysis, and lipid peroxidation. These factors can ultimately cause neuronal death.
#6 Head Injury Mechanisms | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/60364
Concussion, diffuse axonal injury (DAI), SDH, ICH, and IVH as primary lesions should be discussed with the mechanism of change in speed of movement of tissues in the head or inertial loads. These can be viewed as a wide spectrum of injuries with very mild cases as brief period of confusion and memory disturbance to short interval of loss of consciousness or concussion, to long-standing deep coma or persistent vegetative state (PVS) due to diffuse injury to neurons and axons of the brain or DAI. In normal circumstances, axons are compliant and readily return to their original length after loading. However, with rapid application of tissue strain, such as at the time of head impact, with the anisotropic and complex arrangement, axons behave differently, essentially becoming brittle and vulnerable to injury.
#7 Head Injury Mechanisms | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/60364
Head injury is a major cause of death and disability in young, active population. It may introduce energy through the skin to the deepest structures of the brain. The entered energy may cause direct or primary injury, or result in other, secondary, events to the tissues. These are mechanical loads and are classified as static when the duration of loading is more than 200 ms and dynamic when less than this. The dynamic loads are further classified as impact if the injurious agent has contact with the head or impulsive when the load exerted to other body part/s results in damage to the brain by the change in speed of the head motion. Impact loads can either exert their effect with direct contact to the tissue or may cause inertial loads. The direct contact can cause deformation of the skull or induce energy stress waves to the head and brain. All of these events will result in tissue strain due to compression, tension, or shear. The strain will culminate in injury, which may be a scalp abrasion, laceration, skull fracture, or different kinds of intracranial traumatic lesions.
#8 Traumatic Brain Injuries: Pathophysiology and Potential Therapeutic Targets
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6890857/
Traumatic brain injury (TBI) remains one of the leading causes of morbidity and mortality amongst civilians and military personnel globally. Despite advances in our knowledge of the complex pathophysiology of TBI, the underlying mechanisms are yet to be fully elucidated. […] To date, hallmark events during delayed secondary CNS damage include Wallerian degeneration of axons, mitochondrial dysfunction, excitotoxicity, oxidative stress and apoptotic cell death of neurons and glia. […] The biochemical, cellular and physiological events that occur during primary injury often progress into delayed and prolonged secondary damages which can last from hours to years. Mechanistically, a number of factors contribute to secondary injuries, which include excitotoxicity, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, lipid peroxidation, neuroinflammation, axon degeneration and apoptotic cell death.
#9 Cellular and Molecular Pathophysiology of Traumatic Brain Injury: What Have We Learned So Far?
https://www.mdpi.com/2079-7737/12/8/1139
Excitotoxicity, a phenomenon associated to damage caused by an excessive concentration of glutamate and its agonists in the nervous parenchyma, which leads to an increase in the influx of Ca2+ to the cell and its impairment due to the high intracellular overload of this ion, is recognized as a critical factor in triggering a plethora of events following TBI. Its mechanism involves the stimulation of a myriad of deleterious biochemical cascades, which are responsible for cellular degeneration through the activation of several enzymes such as proteases, lipases, phosphatases and endonucleases, triggering the process of generating free radicals that affect both the structure and cell physiology, ultimately resulting in cell impairment. […] Oxidative stress is a biochemical event that naturally occurs in organisms. Classically, it is defined as an imbalance between the antioxidant competence and reactive oxygen/nitrogen species (RONS). Severe disturbances in the central nervous system (CNS), such as a severe TBI, cause significant changes in cellular redox homeostasis. Among the major contributors to the pathological condition following TBI oxidative stress, the pivotal ones involve the production of derivatives of ROS during the pathological insult, which can induce the degeneration of the structural and functional integrity of cells, and modification of proteins, nucleic acids, and lipids, ultimately leading to both necrotic and apoptotic cell death.
#10 Traumatic Brain Injuries: Pathophysiology and Potential Therapeutic Targets
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6890857/
Studies in both animals and humans have demonstrated that BBB breakdown and primary neuronal cell death during TBI induce excessive release of excitatory amino acids such as glutamate and aspartate from presynaptic nerve terminals. […] Mitochondrial dysfunction is one of the hallmark events of TBI, which contributes to metabolic and physiologic deregulations that cause cell death. […] Accumulating evidence suggests that oxidative stress contributes to TBI pathogenesis to a significant extent. […] Within the acute post-TBI period of 24 h, dysfunction of BBB allows infiltration of circulating neutrophils, monocytes and lymphocytes into the injured brain parenchyma. […] Wallerian degeneration is widely observed within minutes after DAI. Immediate mechanical damage leads to disorganization of axonal cytoskeletal network, which consists of longitudinally oriented neurofilaments and microtubules.
#11 Mechanisms of Mitochondrial Oxidative Stress in Brain Injury: From Pathophysiology to Therapeutics
https://www.mdpi.com/2673-9801/3/2/12
Identifying therapeutics that minimize oxidative stress and mitochondrial apoptosis is critical for improving the prognosis and management of TBIs. […] Mitochondria serve a critical role in maintaining homeostasis. However, they are also the main source of free radicals. […] Excessive free radicals interfere with mitochondrial respiration, leading to oxidative stress and changing the redox state of cells. […] The increase in free radicals is mediated by natural antioxidants in the body, such as SOD and GSH molecules. […] Mitochondrial fission is the process by which mitochondria replicate and generate new mitochondria; however, it also serves as a quality-control mechanism for removing damaged mitochondria. […] Mitochondrial fusion is the process by which damaged mitochondria are fused to help alleviate stress by compensating for missing components.
#12 Mechanisms of Mitochondrial Oxidative Stress in Brain Injury: From Pathophysiology to Therapeutics
https://www.mdpi.com/2673-9801/3/2/12
A significant number of studies have displayed evidence about the role of oxidative stress following TBIs in experimental models and human models. […] An imbalance occurs where overproduction of ROS exceeds the bodyâs antioxidant systemâs ability to neutralize ROS. […] Current research suggests that ischemia results in glutamate release into the blood, which reacts with NMDA receptors to cause Ca2+ accumulation in the mitochondria. […] Excess calcium accumulation disrupts the mitochondrial ETC and causes the collapse of the mitochondrial membrane potential due to the opening of the mPTP, which allows solutes of less than 1500 Daltons to equilibrate through the membrane. […] The mitochondria attempt to compensate and reestablish an electrochemical gradient by increasing oxygen consumption and substrate oxidation; however, this ultimately leads to more free electrons reacting with oxygen and producing superoxide. […] Studies have shown that reduced levels of ascorbic acid occur following a TBI, and that changes in ascorbic acid levels correspond to the severity of the TBI. […] The increased production of mitochondrial ROS substances could be a potential answer to this recurring medical issue.
#13 Mechanisms of Mitochondrial Oxidative Stress in Brain Injury: From Pathophysiology to Therapeutics
https://www.mdpi.com/2673-9801/3/2/12
Mitochondrial oxidative stress has been implicated in various forms of brain injury, both traumatic and non-traumatic. […] The core reactive oxidative species (ROS) are the superoxide anion (O2â), hydroxide radical (OHÂ·), and hydrogen peroxide (H2O2). […] The common reactive oxygen species responsible for injury following TBI include O2â, OHÂ·, H2O2. Their presence induces tissue damage in the form of events such as lipid peroxidation, and DNA and protein damage. […] In summary, it is the primary, traumatic insult which initiates inflammation in the setting of necrosis and apoptosis. […] It is this excitotoxicity that creates aberrant depolarization of the mitochondria and release of ROS which exacerbates other physiological processes creating a positive feedback loop. […] Mitochondrial dysfunction occurs due to susceptibility to hypoxia and ischemic injury resulting in the release of ROS, further amplifying oxidative stress and stimulating the mitochondrial apoptotic pathway.
#14 Pathogenesis and management of traumatic brain injury (TBI): role of neuroinflammation and anti-inflammatory drugs
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9293826/
Neuroinflammation plays an important role in neurological impairments and neurodegeneration that might occur after TBI. Increased levels of inflammatory mediators, glial cell activation, and leukocyte recruitment are signs of post-traumatic neuroinflammation. […] TBI results in disruption of BBB, initiate release of macrophages, neutrophils, and lymphocyte at site of injury. Researchers, working on TBI in animals and humans, have observed an increase in blood-borne immune cells inside the brain parenchyma. Inflammatory mediators are released by these cells, which attract immune and glia cells to the injured area. […] Inflammatory mediators involved in secondary injury in TBI include cytokines and chemokines such as interleukin-1, interleukin-6, and tumour necrosis factor. […] Nuclear factor-kappa B (NF-B) is an imperative inflammatory signalling pathway which involves in the synthesis of inflammatory molecules and pro-inflammatory genes such as cytokines and chemokines.
#15 Pathogenesis and management of traumatic brain injury (TBI): role of neuroinflammation and anti-inflammatory drugs
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9293826/
Traumatic brain injury (TBI) is an important global health concern that represents a leading cause of death and disability. It occurs due to direct impact or hit on the head caused by factors such as motor vehicles, crushes, and assaults. […] During the past decade, an abundance of new evidence highlighted the importance of inflammation in the secondary damage response that contributes to neurodegenerative and neurological deficits after TBI. It results in disruption of the blood-brain barrier (BBB) and initiates the release of macrophages, neutrophils, and lymphocytes at the injury site. A growing number of researchers have discovered various signalling pathways associated with the initiation and progression of inflammation. […] Neuroinflammation is a secondary damage response that contributes to neurodegenerative and neurological deficits after a TBI. Although most researchers have highlighted negative neuroinflammatory consequences on damaged brain, significant benefits can be obtained if neuroinflammation is treated in a controlled manner.
#16 Cellular and Molecular Pathophysiology of Traumatic Brain Injury: What Have We Learned So Far?
https://www.mdpi.com/2079-7737/12/8/1139
Secondary brain injury can result from various mechanisms, including ischemia, excitotoxicity, oxidative stress, inflammation, and mitochondrial dysfunction in both animal models and humans. These processes can cause a myriad of harmful events, such as brain edema, bloodâbrain barrier (BBB) disruption, increased intracranial pressure, metabolic disfunction, excitotoxicity, oxidative and cellular apoptosis or necrosis, ultimately leading to neurological disfunctions. […] Among the factors that contribute to secondary injury, brain edema, inflammatory response, excitotoxicity, and oxidative stress play a pivotal role, constituting an important field of investigation in both human subjects and animal models. […] One of the critical events following TBI is the formation of brain edema, which is characterized by an increased water content in the intracellular and/or extracellular spaces of the brain, resulting in swelling of the organ. Classically, brain edema is classified into either vasogenic or cytotoxic, both being elicited hours after TBI. Vasogenic edema is a type of cerebral edema characterized by the accumulation of extravascular fluid in the extracellular space due to increased permeability of the BBB caused by damage to cerebral blood vessels, resulting in plasma extravasation and edema formation.
#17 Cellular and Molecular Pathophysiology of Traumatic Brain Injury: What Have We Learned So Far?
https://www.mdpi.com/2079-7737/12/8/1139
The pathogenesis of vasogenic edema involves a series of complex events. Injury to cerebral blood vessels triggers an inflammatory response, leading to the release of chemical mediators such as cytokines, interleukins, and growth factors. These mediators increase vascular permeability and facilitate fluid extravasation into the surrounding brain tissues. The main consequence of vasogenic edema is increased intracranial pressure, which can cause severe neurological symptoms and even life-threatening conditions. […] Cytotoxic edema, conversely, is a type of cerebral edema characterized by the accumulation of fluid within brain cells due to alterations in cell membrane function. The main cause of cytotoxic edema is the disruption of ion homeostasis, particularly the failure of the Na+/K+ pump and subsequent intracellular sodium (Na+) and water accumulation, leading to cellular swelling, impaired cellular function, and compromised energy metabolism.
#18 Traumatic Brain Injuries: Pathophysiology and Potential Therapeutic Targets
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6890857/
Apoptotic cell death of neurons and oligodendrocytes are hallmarks of secondary brain injury. […] Autophagy plays an important role in cytoprotection, maintenance of cell stability and survival through elimination of abnormal intracellular proteins or organelles when cells are severed or under stress, though it is also implicated in the regulation of apoptotic cell death, inflammation, and adaptive immune responses.
#19 SciELO Brazil – The neuroprotective effects of Lutongkeli in traumatic brain injury rats by anti-apoptosis mechanism The neuroprotective effects of Lutongkeli in traumatic brain injury rats by anti-apoptosis mechanism
https://www.scielo.br/j/acb/a/7QSs47Smxz8YKkTRdYjrKjg/
After LTKL administration, neural behavior was significantly improved, and the number of spared neurons in brain was largely increased. […] Functional enrichment analysis suggested LTKL exerted its pharmacological effects in TBI by modulating multiple pathways including apoptosis, inflammation, etc. […] This study reported the neuroprotective effect of LTKL against TBI is accompanied with anti-apoptosis mechanism, which provides a scientific explanation for the clinical application of LTKL in the treatment of TBI. […] Apoptosis, as a critical event, is the characteristic feature of the primary damage after TBI. […] Therefore, how to alleviate cell apoptosis under drug administration is very important for the recovery of TBI patients. […] Importantly, LTKL exerted a protection effect by adjusting apoptosis-related factors. […] We also investigated the mechanism of LTKL on TBI. There are lower expression of Bax and caspase3 and higher expression Bcl-2 in LTKL treatment. […] Our study showed that LTKL plays a vital role in anti-neurotrauma, and the mechanism is associated with apoptosis.
#20 Cellular and Molecular Pathophysiology of Traumatic Brain Injury: What Have We Learned So Far?
https://www.mdpi.com/2079-7737/12/8/1139
Understanding these signaling pathways provides insights into the molecular mechanisms underlying TBI pathology and opens avenues for potential therapeutic interventions. For instance, targeting the NF-ÎºB pathway could help modulate the inflammatory response, while modulation of the MAPK pathway might alleviate neuronal apoptosis and cognitive impairments. Activation of the PI3K/Akt pathway could promote neuroprotection and enhance functional recovery after TBI.
#21 Pathogenesis and management of traumatic brain injury (TBI): role of neuroinflammation and anti-inflammatory drugs
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9293826/
The JAK/STAT pathway is the fundamental channel intended for transmission of growth factors and cytokines accountable for a variety of biochemical processes including axon regeneration, inflammation, cell differentiation, proliferation, and death. […] MAPK is a threonine/serine-dependent protein kinase which is triggered by phosphorylation in response to diverse cells trauma. It is important for cell differentiation, proliferation, and survival. […] GSK-3 controls protein synthesis, microtubule dynamics, glycogen metabolism, cell differentiation apoptosis, and cell death. […] Nrf2 is a gene transcription component which protects cells from a variety of damaging stimuli. […] Rho-GTPases (Cdc42, Rac1, and RhoA) are principal regulators of cell adhesion and cytoskeletal and cell adhesion controlling a wide order of cellular processes.
#22
https://link.springer.com/article/10.1007/s10787-022-01017-8
During brain development, the PI3K/Akt/mTOR signalling cascade is an important regulator of neuronal cell proliferation, axon outgrowth, and dendritic formation. […] GSK-3 controls protein synthesis, microtubule dynamics, glycogen metabolism, cell differentiation apoptosis, and cell death. […] Nrf2 is a gene transcription component which protects cells from a variety of damaging stimuli. […] Rho-GTPases (Cdc42, Rac1, and RhoA) are principal regulators of cell adhesion and cytoskeletal and cell adhesion controlling a wide order of cellular processes. […] Microglial inactivation is characterized by TGF- signalling. […] It is a multi-protein complex which aggregates and activates caspase-1 in response to hazardous stimuli and promotes release of the pro-inflammatory cytokines IL-1 and IL-18. Following TBI, immune system activated by these cytokines produces neuroinflammation that contributes to cell death.
#23 Pathogenesis and management of traumatic brain injury (TBI): role of neuroinflammation and anti-inflammatory drugs
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9293826/
TGF-1 has been shown to play a protective role in CNS diseases in previous research. […] NLRP3 is a multi-protein complex which aggregates and activates caspase-1 in response to hazardous stimuli and promotes release of the pro-inflammatory cytokines IL-1 and IL-18. Following TBI, immune system activated by these cytokines produces neuroinflammation that contributes to cell death. […] Glucocorticoids and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are primarily commercially available synthetic anti-inflammatory drugs. […] Anti-inflammatory approaches to prevent and treat neurotoxicity-associated neurological diseases have proved effective in vast cell-based and pre-clinical models, although nothing has been confirmed in later stages of clinical evaluations. […] Despite advancements in preventative, diagnostic, and surgical techniques, therapeutic choices have been limited for management of TBI.
#24
https://www.jci.org/articles/view/143777/figure/1
Traumatic brain injury (TBI) is a chronic and progressive disease, and management requires an understanding of both the primary neurological injury and the secondary sequelae that affect peripheral organs, including the gastrointestinal (GI) tract. […] The brain-gut axis is composed of bidirectional pathways through which TBI-induced neuroinflammation and neurodegeneration impact gut function. […] Importantly, secondary enteric inflammatory challenges prolong systemic inflammation and worsen TBI-induced neuropathology and neurobehavioral deficits. […] The importance of brain-gut communication in maintaining GI homeostasis highlights it as a viable therapeutic target for TBI. […] Depending on the severity of traumatic brain injury (TBI), the primary mechanical injury consists of meningeal contusion, axonal shearing, and cerebrovascular injury that leads to meningeal and neuronal cell death and activation of microglia and astrocytes.
#25
https://www.jci.org/articles/view/143777/figure/2
Traumatic brain injury (TBI) is a chronic and progressive disease, and management requires an understanding of both the primary neurological injury and the secondary sequelae that affect peripheral organs, including the gastrointestinal (GI) tract. […] The brain-gut axis is composed of bidirectional pathways through which TBI-induced neuroinflammation and neurodegeneration impact gut function. […] Importantly, secondary enteric inflammatory challenges prolong systemic inflammation and worsen TBI-induced neuropathology and neurobehavioral deficits. […] The importance of brain-gut communication in maintaining GI homeostasis highlights it as a viable therapeutic target for TBI. […] Currently, treatments directed toward dysautonomia, dysbiosis, and/or systemic inflammation offer the most promise. […] Long-lasting systemic inflammation, dysautonomia, and dysbiosis contribute to the chronicity of TBI-induced effects on the gut as well as the increased susceptibility of TBI patients to GI disorders.
#26
https://www.jci.org/articles/view/143777/figure/1
Neuronal injury and glial activation generate chemokines, cytokines, and reactive oxygen species (ROS) and release of damage-associated molecular patterns (DAMPs), eliciting an inflammatory response. […] Chronic stimulation of these pathways induces secondary injury via recruitment of leukocytes, which initially facilitate clearance of tissue debris but then contribute to progression of inflammation and blood-brain barrier (BBB) breakdown. […] The ensuing cytotoxic edema and impaired BBB function increase intracranial pressure (ICP) and lead to reduced cerebral blood flow (CBF), amplifying hypoxia to disrupt energy supply in the brain. […] These progressive pathological changes lead to neurological dysfunction and deficits in motor, cognitive, and affective function. […] TBI also alters the autonomic nervous system (ANS), which is hard-wired to monitor and modulate DAMPs, thereby producing extracerebral and peripheral innate immune responses. […] The release of catecholamines and glucocorticoids via the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis modulates systemic immune cell function after TBI.
#27 Traumatic brain injury: pathophysiology for neurocritical care | Journal of Intensive Care | Full Text
https://jintensivecare.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40560-016-0138-3
Neurocritical care after severe TBI has therefore been refined to focus not only on secondary brain injury but also on systemic organ damage after excitation of sympathetic nerves following a stress reaction. […] The trauma-induced catecholamine surge affects systemic organs and contributes to organ damage. […] The catecholamine surge following systemic insult is directly involved in the regulation of cytokine expression in situations of acute stress, producing a worsening clinical condition and, ultimately, a poor outcome. […] Severe brain injury involves impaired autoregulation and responses in the injured brain through many mechanisms that lead to secondary brain injuries. […] The central dysregulation mechanisms after brain injury could contribute to the development and progression of extracerebral organ dysfunction by promoting systemic inflammation that may cause medical complications.
#28 Meningeal lymphatic dysfunction exacerbates traumatic brain injury pathogenesis | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-020-18113-4
Traumatic brain injury (TBI) is a leading global cause of death and disability. Here we demonstrate in an experimental mouse model of TBI that mild forms of brain trauma cause severe deficits in meningeal lymphatic drainage that begin within hours and last out to at least one month post-injury. […] We demonstrate that increased ICP can contribute to meningeal lymphatic dysfunction. Moreover, we show that pre-existing lymphatic dysfunction before TBI leads to increased neuroinflammation and negative cognitive outcomes. […] We find that TBI results in compromised meningeal lymphatic drainage that can last out to at least one month post-injury. Mechanistically, we report that increased intracranial pressure (ICP), which is commonly observed in TBI, can impair meningeal lymphatic drainage.
#29 Meningeal lymphatic dysfunction exacerbates traumatic brain injury pathogenesis – ADS
https://ui.adsabs.harvard.edu/abs/2020NatCo..11.4524B/abstract
Meningeal lymphatic dysfunction exacerbates traumatic brain injury pathogenesis. Traumatic brain injury (TBI) is a leading global cause of death and disability. Here we demonstrate in an experimental mouse model of TBI that mild forms of brain trauma cause severe deficits in meningeal lymphatic drainage that begin within hours and last out to at least one month post-injury. To investigate a mechanism underlying impaired lymphatic function in TBI, we examined how increased intracranial pressure (ICP) influences the meningeal lymphatics. We demonstrate that increased ICP can contribute to meningeal lymphatic dysfunction. Moreover, we show that pre-existing lymphatic dysfunction before TBI leads to increased neuroinflammation and negative cognitive outcomes. Finally, we report that rejuvenation of meningeal lymphatic drainage function in aged mice can ameliorate TBI-induced gliosis. These findings provide insights into both the causes and consequences of meningeal lymphatic dysfunction in TBI and suggest that therapeutics targeting the meningeal lymphatic system may offer strategies to treat TBI.
#30 Mild traumatic brain injury induces microvascular injury and accelerates Alzheimer-like pathogenesis in mice
https://escholarship.org/uc/item/3kq4r5jw
Traumatic brain injury (TBI) is considered as the most robust environmental risk factor for Alzheimer’s disease (AD). […] However, the vascular connection between TBI and subsequent AD pathogenesis remains underexplored. […] mTBI induced microvascular injury with BBB breakdown, pericyte loss, basement membrane alteration and cerebral blood flow reduction in mice, in which BBB breakdown preceded gliosis. […] More importantly, mTBI accelerated BBB leakage, amyloid pathology and cognitive impairment in the 5xFAD mice. […] Our data demonstrated that microvascular injury plays a key role in the pathogenesis of AD after mTBI. Therefore, restoring vascular functions might be beneficial for patients with mTBI, and potentially reduce the risk of developing AD.
#31 Scientists identify mechanism linking traumatic brain injury to neurodegenerative disease | For the press | eLife
https://elifesciences.org/for-the-press/211d87b8/scientists-identify-mechanism-linking-traumatic-brain-injury-to-neurodegenerative-disease
Study reveals that brain injuries can cause intracellular transport defects that can potentially lead to protein build-up and neurodegenerative disease. […] Scientists have revealed a potential mechanism for how traumatic brain injury leads to neurodegenerative diseases, according to a study in fruit flies, and rat and human brain tissue, published today in eLife. […] Repeated head trauma is linked to a progressive neurodegenerative syndrome called chronic traumatic encephalopathy (CTE). […] Although TDP-43 is a known indicator of neurodegeneration, it was not clear how repeated trauma promotes the build-up of TDP-43 in the brain, explains first author Eric Anderson, Postdoctoral Research Associate at the Department of Pediatrics at the University of Pittsburgh, Pennsylvania, US. […] Having established that brain injury impairs the transport machinery between the nucleus and the rest of the cell, the team looked at whether the build-up of Nups leads to the aggregation of TDP-43 seen in neurodegenerative diseases.
#32 Scientists identify mechanism linking traumatic brain injury to neurodegenerative disease | For the press | eLife
https://elifesciences.org/for-the-press/211d87b8/scientists-identify-mechanism-linking-traumatic-brain-injury-to-neurodegenerative-disease
Our study reveals that traumatic brain injury can disrupt nuclear transport machinery of the cells, which plays an essential role in normal cell functions such as communication, concludes senior author Udai Pandey, associate professor of pediatrics, human genetics and neurology at the University of Pittsburgh School of Medicine. This suggests that the accumulation of neurodegenerative hallmark proteins caused by injury begins with these nuclear transport defects, and that targeting these defects could be a strategy for preventing trauma-induced neurological disorders.
#33 TBI (Traumatic Brain Injury): What It Is, Symptoms & Treatment
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/8874-traumatic-brain-injury
A traumatic brain injury (TBI) is a serious medical issue that affects how your brain works. Traumatic brain injuries are a major cause of death and disability in the U.S. They can cause short-term and long-term medical issues that can affect every part of your life. […] A TBI creates chemical changes in your brain so your brain cells dont function as they should. […] Mild, moderate and severe TBIs cause different complications. […] Moderate or severe TBIs have long-term consequences, including: Brain bleed, Seizures, Permanent brain damage and disability, Shorter life expectancy. […] Moderate or severe TBIs increase your risk of developing the following issues: Alzheimers disease, Anxiety, Chronic traumatic encephalopathy, Depression, Movement disorders, Post-traumatic stress disorder.
#34 Blast-Induced Traumatic Brain Injury: Symptoms & Treatment
https://www.flintrehab.com/blast-induced-traumatic-brain-injury/?srsltid=AfmBOooHoIWyTKhexP1dVaXv9Gzrt9C0ufZ_3JUp70MIgKgvnEg2s-p2
Blast-induced traumatic brain injuries can cause more complex and dangerous symptoms than brain injuries caused by car accidents and sports injuries. […] A blast-induced traumatic brain injury is caused by a complex pressure wave generated by an explosion. […] The severity of a blast-induced traumatic brain injury depends on several factors, including the type of explosion (nuclear, mechanical, or chemical), the distance between the victim and the explosion (including any protection the victim had), and the mechanism of the blast injury. […] This refers to the immediate injury to tissue as a result of the explosion itself. Organs surrounded by fluid such as the brain and spinal cord are especially susceptible to a pressure wave from a blast. The pressure wave can cause axonal injury, a breakdown of the blood-brain barrier, and brain contusions. Within a few days of a blast, an increase in intracranial pressure can build and lead to life-threatening conditions.
#35 Military traumatic brain injury: a challenge straddling neurology and psychiatry | Military Medical Research | Full Text
https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-021-00363-y
The common type of military TBI is penetrating ballistic injury, caused by instantaneous energy release with physical destruction of the neuronal fibre bundle, and explosive injury, due to intracranial vascular fluctuation, pressure gradient formation and dynamic deformation of the skull. […] A shock wave leads to blast wind, which then elicits an acceleration of the soldiers body. […] In fact, the vast majority of clinically diagnosed military TBI cases belong to the tertiary injury mechanism, which partly reflects the original definition of shellshock. […] In addition, although existing bulletproof equipment can reduce the incidence of penetrating ballistic injuries to a certain extent, it also amplifies the shockwave effect, thus becoming one of the major causes of TBI in explosions.
#36 Blast-Induced Traumatic Brain Injury: Symptoms & Treatment
https://www.flintrehab.com/blast-induced-traumatic-brain-injury/?srsltid=AfmBOooHoIWyTKhexP1dVaXv9Gzrt9C0ufZ_3JUp70MIgKgvnEg2s-p2
All four mechanisms can occur simultaneously, leading to complicated and sometimes life-threatening circumstances. […] While blast-induced traumatic brain injuries are unique in their mechanisms of injury, the brain recovers and heals similarly to all other brain injuries. […] A key part of TBI rehabilitation for blast victims will involve activating the brain’s natural repair mechanism, neuroplasticity. […] Even though the symptoms of blast-induced brain injury can be debilitating, the brain is a remarkably adaptive organ. By activating neuroplasticity through therapy, you can give yourself the best chance at making a functional recovery.
#37 Traumatic Brain Injury | Brain Cancer Research | Henry Ford Health – Detroit, MI
https://www.henryford.com/hcp/research/basic-science/neurosurgery/traumatic-brain-injury
The objective of my research projects is to test and develop novel therapeutic treatments for TBI and to investigate the molecular mechanisms underlying their therapeutic effects as well as provide essential preclinical information before initiating clinical trials of the novel treatments. […] Neuroprotection approaches have historically been dominated by targeting neuron-based injury mechanisms as the primary or even exclusive focus of the neuroprotective strategy. The failure of all recent clinical trials for TBI mainly targeting neuroprotection suggests that we need to consider new approaches to the study and development of therapeutic agents. […] Successful completion of our current proposed research will advance the understanding of the beneficial role of Vepoloxamer-induced prevention of microthrombosis formation in improved functional recovery after TBI, and provide the critical information required for initiating a clinical trial of Vepoloxamer for treatment of TBI.
#38 Pathogenesis and management of traumatic brain injury (TBI): role of neuroinflammation and anti-inflammatory drugs
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9293826/
Targeting neuroinflammation among the secondary wave of biochemical pathways appealed to this extended time for intervention beginning. […] Clinical trials including anti-inflammatory drugs have produced mixed outcomes so far. […] Multiple studies in animal models of TBI have shown that neuroprotective therapies can reduce subsequent damage processes and/or enhance behavioural outcomes. However, none of these promising experimental neuroprotective treatments have been translated to improve clinical outcomes in humans.
#39 Traumatic Brain Injury | Brain Cancer Research | Henry Ford Health – Detroit, MI
https://www.henryford.com/hcp/research/basic-science/neurosurgery/traumatic-brain-injury
The primary focus of our laboratory has been cell-based therapies for TBI using bone marrow stem/stromal cells and we are one of the pioneers in this field. […] Neuroprotective strategies targeting a single injury mechanism or neurons alone may not result in optimal benefits. Pleiotropic or combinatorial agents that act on multiple pathways provide therapeutic potentials to reduce brain damage and to enhance endogenous neurorestoration after TBI, with a final goal of improving functional outcome after brain injury. […] Recent research indicates that the efficacy of cell therapy for brain injury is likely attributed to the effects of extracellular vesicles including exosomes generated from transplanted stem cells rather than the effects of cell replacement. […] Exosomes elicit potent cellular responses in the recipient cells via delivery of their cargo including lipids, proteins, RNAs (microRNAs and mRNAs) and other macromolecules.