Tendinopatia
Patofizjologia i mechanizm
Tendinopatia jest złożonym schorzeniem ścięgien charakteryzującym się bólem, tkliwością, obrzękiem i upośledzeniem funkcji, wynikającym z interakcji procesów zapalnych i degeneracyjnych. Patogeneza obejmuje trzy etapy: uraz kolagenolityczny, niepowodzenie gojenia oraz objawy kliniczne związane z zaburzeniami macierzy, neowaskularyzacją i nieprawidłową ekspresją cytokin. Histologicznie obserwuje się zmniejszoną liczbę fibroblastów, hiperwaskularyzację, dezorganizację włókien kolagenowych oraz zwiększoną ekspresję mRNA kolagenu typu I i III, proteoglikanów i czynników angiogennych. Mechanizmy zapalne, w tym rola makrofagów i cytokin takich jak IL-33, oraz aktywacja układu odpornościowego i neurogennego, odgrywają kluczową rolę w patogenezie. Hipoksja i aktywacja czynnika indukowanego hipoksją-1 (HIF-1) prowadzą do patologicznej neowaskularyzacji, która mimo obecności nowych naczyń nie zapewnia odpowiedniej perfuzji, co utrudnia regenerację ścięgna. Czynniki ryzyka obejmują wiek, metaboliczne i naczyniowe schorzenia (np. cukrzycę, dyslipidemie), przeciążenie mechaniczne oraz czynniki środowiskowe i genetyczne.
- Patogeneza tendinopatii
- Rola czynników zapalnych i degeneracyjnych
- Model trzystopniowego procesu
- Odpowiedź na obciążenie mechaniczne
- Zmiany strukturalne i komórkowe
- Mechanizmy odpowiedzi neuronalnej
- Czynniki ryzyka tendinopatii
- Mechanizmy molekularne w tendinopatii
- Rola cytokin i układu odpornościowego
- Mechanizmy hipoksji i neowaskularyzacji
- Rola komórkowa i mechanizmy apoptozy
- Zmiany w procesie różnicowania komórkowego
- Implikacje kliniczne i terapeutyczne
Patogeneza tendinopatii
Tendinopatia (pol. Tendinopatia) jest powszechnym problemem klinicznym, który niesie za sobą znaczne obciążenie chorobowe, nie tylko w kontekście kosztów opieki zdrowotnej, ale również bezpośrednio dla pacjentów w postaci utraty czasu pracy i negatywnego wpływu na jakość życia12. Charakteryzuje się bólem podczas aktywności, tkliwością w trakcie palpacji, obrzękiem i upośledzeniem funkcji3. Pomimo intensywnych badań, patogeneza tendinopatii pozostaje złożona i nie w pełni wyjaśniona.
Rola czynników zapalnych i degeneracyjnych
Przez wiele lat toczyła się debata dotycząca roli zapalenia w patogenezie tendinopatii. Historycznie termin „tendinitis” (zapalenie ścięgna) ustąpił miejsca określeniu „tendinopatia”, co odzwierciedlało sceptycyzm dotyczący roli zapalenia w degeneracji ścięgna4. Obecnie jednak coraz więcej dowodów wskazuje, że zarówno procesy zapalne, jak i zmiany degeneracyjne współistnieją w przebiegu chorób ścięgien, a ich względne udziały są trudne do rozdzielenia56.
Badania wykazały zwiększoną liczbę makrofagów w chorych ścięgnach, co potwierdza rolę zapalenia w patogenezie tendinopatii7. Makrofagi odgrywają kluczową rolę w koordynowaniu stanu zapalnego i naprawy tkanek8. Coraz więcej dowodów pokazuje, że mechanizmy zapalne i wrodzony układ odpornościowy są aktywowane w mikrośrodowisku macierzy ścięgna podczas uszkodzenia tkanki i zaburzonej homeostazy9.
Model trzystopniowego procesu
Jednym z proponowanych modeli patogenezy tendinopatii jest „teoria niepowodzącej się naprawy”, która opisuje proces w trzech etapach: uraz, niepowodzenie procesu gojenia i objawy kliniczne10:
- Etap urazu – obejmuje progresywne uszkodzenie kolagenolityczne ścięgna
- Etap niepowodzenia gojenia – odnosi się do przedłużonej aktywacji i nierozwiązanego normalnego procesu gojenia
- Etap objawów klinicznych – zaburzenia macierzy, zwiększona miejscowa waskularyzacja i nieprawidłowe profile cytokin przyczyniają się do klinicznych objawów przewlekłego bólu ścięgna lub jego zerwania11
Interakcje między urazami ścięgna a niekorzystnym środowiskiem mechanicznym są punktem wyjścia procesu patologicznego. Normalne procesy gojenia są przekierowane na nieprawidłową ścieżkę, prawdopodobnie ze względu na niekorzystne środowisko mechaniczne, zaburzenia lokalnych odpowiedzi zapalnych, stres oksydacyjny lub wpływy farmakologiczne12.
Odpowiedź na obciążenie mechaniczne
Ścięgna są zaprojektowane do wytrzymywania znacznych obciążeń. Mechaniczne obciążenie tkanki ścięgna powoduje regulację w górę ekspresji kolagenu i zwiększoną syntezę białka kolagenowego, której zakres jest prawdopodobnie regulowany przez odkształcenie doświadczane przez rezydujące fibroblasty (tenocyty)13.
Badania wykazały, że przeciążenie ścięgna jest związane ze zmianami kształtu komórek, a także zwiększonymi markerami stanu zapalnego i degradacji macierzy14. Można więc zakładać, że interakcje między ścięgnem, macierzą międzypęczkową i sąsiadującymi poduszkami tłuszczowymi mają kluczowe znaczenie w rozwoju tendinopatii15.
Patogeneza tendinopatii może być przyspieszona przez przeciążenie16. Nadmierne obciążenie ścięgna może zaostrzać te stany, prowadząc do postępującej degeneracji17.
Zmiany strukturalne i komórkowe
Na poziomie histologicznym, tendinopatia charakteryzuje się kilkoma istotnymi zmianami:
- Zmniejszoną liczbą i zaokrągleniem fibroblastów
- Zwiększoną zawartością proteoglikanów, glikozaminoglikanów i wody
- Hiperwaskularyzacją (nadmiernym unaczynieniem)
- Dezorganizacją włókien kolagenowych18
Na poziomie molekularnym zwiększone są poziomy mRNA dla kolagenu typu I i III, proteoglikanów, czynników angiogennych, białek stresu i regeneracji oraz enzymów proteolitycznych19.
Tendinopatia wiąże się z neowaskularyzacją, ale nowo utworzone naczynia krwionośne (i nerwy) zanikają podczas gojenia20. Istotnie, badania pokazują, że tendinopatia wywołana obciążeniem u ludzi wiąże się ze zwiększeniem stosunku białek kolagenu III:I, przesunięciem od włókien kolagenowych o dużej średnicy do małej, pofałdowaniem pęczków kolagenowych w macierzy pozakomórkowej ścięgna oraz pofałdowaniem komórek tenocytów i ich jąder21.
Mechanizmy odpowiedzi neuronalnej
Odpowiedź neuronalna na uraz ścięgna obejmuje wrastanie nerwów podczas początkowej fazy zapalnej; kolejne fazy proliferacji i przebudowy są regulowane przez nerwy czuciowe, a także układy glutaminergiczne i autonomiczne22.
Wykazano, że glutaminian wywołuje ból i hiperalgezję, gdy jest wstrzykiwany wokół tkanki ścięgna u ludzi23. Badania histologiczne i immunohistochemiczne wykazały, że wzrost barwienia glutaminianu występuje w bolesnych ścięgnach rotatorów objętych tendinopatią wraz z klasycznymi zmianami histologicznymi, które obejmowały zwiększoną dezorganizację kolagenu i komórkowość24.
Przewlekły ból ścięgna charakteryzuje się nadmiernym rozrostem nerwów z wrastaniem do właściwego ścięgna, co odpowiada zmianom obserwowanym również w innych tkankach łącznych w przewlekłych stanach bólowych2526. Bolesne ścięgna wykazują podwyższoną ilość neuromediatorów bólu, takich jak glutaminian i substancja P, a także zwiększoną ekspresję i pobudliwość receptorów bólu, takich jak receptor glutaminianu NMDAR1 i receptor SP NK1, znajdujących się na wrastających nerwach i komórkach immunologicznych27.
Czynniki ryzyka tendinopatii
Czynniki ryzyka tendinopatii są kategoryzowane jako wewnętrzne (wiek, płeć, genetyka, waga, stan zdrowia) lub zewnętrzne (powtarzalne obciążenia, leki, czynniki socjoekonomiczne)28. Wśród nich, starzenie się i nadmierne użycie mięśni są znaczącymi czynnikami przyczyniającymi się do rozwoju tendinopatii29.
Zwiększony wiek jest kluczowym czynnikiem ryzyka rozwoju tendinopatii, podczas gdy zarówno czynniki ryzyka metaboliczne, jak i naczyniowe są związane z rozwojem tendinopatii30. Niedawne systematyczne przeglądy wyraźnie wykazały, że pacjenci z wysokim poziomem cholesterolu i cukrzycą są narażeni na znacznie wyższe ryzyko rozwoju tendinopatii31.
Ponadto, czynniki takie jak otyłość, wcześniejsze i istniejące schorzenia (np. cukrzyca, dyslipidemie) mogą predysponować osoby do tendinopatii poprzez wpływ na strukturę i funkcję ścięgien32. Warunki środowiskowe (np. temperatura, powierzchnia) i błędy treningowe (np. sprzęt o niskiej jakości, obuwie) również mogą przyczyniać się do ryzyka rozwoju tendinopatii33.
Mechanizmy molekularne w tendinopatii
Rola cytokin i układu odpornościowego
Badania mechanistyczne wykazały rolę cytokiny IL-33, członka rodziny cytokin IL-1, która odgrywa główną rolę w wrodzonych i nabytych odpowiedziach immunologicznych, w interakcji macierzy/stanu zapalnego w uszkodzeniu ścięgna34. Wykazano, że ekspresja IL-33 jest podwyższona w biopsjach ludzkiej tendinopatii, podczas gdy rhIL-33 promuje uwalnianie cytokin prozapalnych i znacząco przesuwa produkcję macierzy w kierunku fenotypu kolagenu III35.
W badaniach eksperymentalnych z urazem ścięgna u ludzi zaobserwowano nieproporcjonalną ekspresję niektórych cytokin i metaloproteinaz macierzy (MMP), prostaglandyny E2 (PGE2), interleukiny-6 (IL-6) i interleukiny-1b (IL-1b)36.
Coraz więcej dowodów wskazuje, że komórki tuczne służą jako ważne ogniwo między obwodowym układem nerwowym a układami immunologicznymi, co prowadzi do tak zwanego zapalenia neurogennego37.
Mechanizmy hipoksji i neowaskularyzacji
Badania mikrodializy wykazały wysokie poziomy mleczanu w obrębie tendinozy, nawet w ścięgnach spoczynkowych, co sugeruje, że hipoksja utrzymuje się w tendinopatii. Obecność martwiczych tenocytów, zablokowanych tętnic i enzymów beztlenowych w obrębie zmian tendinopatycznych dodatkowo wspiera rolę hipoksji w etiopatogenezie38.
Podstawowym mechanizmem przetrwania każdej komórki w warunkach hipoksji jest aktywacja czynnika indukowanego hipoksją-1 (HIF-1), czynnika transkrypcyjnego, który włącza ekspresję szeregu genów kodujących angiogenne czynniki wzrostu. Charakterystycznymi cechami zarówno ścięgien z tendinopatią, jak i ścięgien zerwanych są podwyższona ekspresja HIF-1 i jego genów docelowych, proangiogennych czynników wzrostu, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego oraz obfita neowaskularyzacja39.
Badania wieloomiczne na dwóch różnych kohortach ludzkich chorych ścięgien zidentyfikowały wzbogacenie szlaku sygnałowego hipoksji, czynnika indukowanego hipoksją 1 (HIF1) i jego szlaków dalszego działania, takich jak glikoliza i angiogeneza w grupie chorych, podczas gdy fosforylacja oksydacyjna była zahamowana40.
Genetyczna delecja HIF1 w tenocytach zapobiegała nieprawidłowej przebudowie ścięgna w warunkach przewlekłego przeciążenia, co identyfikuje sygnalizację HIF1 jako główny czynnik napędzający tendinopatię poprzez nieprawidłową odpowiedź ścięgna na przewlekłe przeciążenie mechaniczne41.
Rola komórkowa i mechanizmy apoptozy
Tenocyt jest przede wszystkim odpowiedzialny za utrzymanie macierzy pozakomórkowej w odpowiedzi na swoje środowisko42. Normalna tkanka ścięgna reaguje na obciążenie zarówno syntezą, jak i degradacją macierzy; jednak szybkość obrotu różni się w zależności od białka43.
Niezależnie od inicjującego zdarzenia (nadmierna stymulacja rezydującego tenocytu, przerwanie/rozdarcie kolagenu, stan zapalny), tendinopatia charakteryzuje się znaczącą odpowiedzią komórkową na uraz44.
Regulacja w górę białek, takich jak białko interakcji z limfocytem B 3 (BNIP3), zaangażowane w szlaki pro-apoptotyczne, które promują uszkodzenie oksydacyjne, może odgrywać rolę w promowaniu tendinopatii45.
Ścięgna zawierające tendinopatię wykazują (1) przedłużone wrastanie nerwów czuciowych, (2) podwyższone poziomy mediatorów bólu i (3) zwiększoną ekspresję i pobudliwość receptorów bólu, uczestnicząc w (4) szlakach neuro-immunologicznych zaangażowanych w regulację bólu46.
Zmiany w procesie różnicowania komórkowego
Nadmierne obciążenie mechaniczne zostało zaproponowane jako czynnik powodujący nieprawidłowe różnicowanie komórek macierzystych ścięgna (TSC) w komórki inne niż ścięgnowe47.
W tendinopatii zaangażowane są następujące procesy komórkowe: apoptoza komórek, dezorganizacja macierzy i neowaskularyzacja48. Klasyczne cechy „tendinozy” obejmują zmiany degeneracyjne w macierzy kolagenowej, hiperkomórkowość, hiperwaskularyzację i brak komórek zapalnych, co podważyło pierwotny termin „tendinitis”49.
Badanie ścięgien łokciowych tenisisty ujawnia tkankę niezapalną, dlatego używa się również terminu „tendinoza angiofiboblastyczna”50. Hodowle z ścięgien z tendinopatią zawierają zwiększoną produkcję kolagenu typu III51.
Implikacje kliniczne i terapeutyczne
Rozpoznanie i diagnostyka
Zaawansowane techniki obrazowania, takie jak ultrasonografia i MRI, są niezbędne do diagnozowania zaburzeń związanych ze ścięgnem52. Te modele są kluczowe dla badania molekularnych i komórkowych mechanizmów leżących u podstaw zwyrodnieniowych stanów ścięgien i dla opracowania bardziej skutecznych terapii53.
Badania wykazały, że zdrowe ścięgna przedstawiały średnią różnicę temperatury wynoszącą 0,24 ± 0,15°C między nogami z maksymalną różnicą 0,4°C. Z drugiej strony, jednostronna tendinopatia przedstawiała średnią różnicę temperatury wynoszącą 1,2 ± 0,9°C, jednak ta różnica mogła być tak duża jak 5,1°C54.
Podejście terapeutyczne
Medycyna regeneracyjna wykazała obiecujące wyniki w terapeutykach, w tym produkty pochodzące z krwi, takie jak osocze bogatopłytkowe (PRP) i produkty oparte na komórkach, takie jak komórki macierzyste (SC) i frakcja naczyniowo-zrębowa (SVF)55. Te produkty wykazały mierzalne poprawy w gojeniu tkanek, co czyni je obiecującymi celami terapeutycznymi dla tendinopatii56.
Program treningu ekscentrycznego został uznany za potencjalnie leczniczy dla tendinopatii Achillesa i zapalenia ścięgna rzepki57. Pierwotna profilaktyka tendinopatii obejmuje odpowiednią ergonomię i wprowadzanie reżimów ćwiczeń, które poprawiają siłę i koordynację jednostek mięśniowo-ścięgnowych, które mogą być predysponowane do tendinopatii związanej z nadmiernym użyciem58.
Potencjalne podejścia do leczenia farmakologicznego oparte na mechanizmach mogłyby być opracowane poprzez blokowanie promotorów wrastania nerwów, takich jak NGF, i promowanie inhibitorów wrastania nerwów, jak semaphoriny, a także blokowanie szlaków receptora glutaminianu-NMDA, które są wyraźne w przewlekłym bólu ścięgna59.
Wyzwania i przyszłe kierunki badań
Pomimo postępów w diagnozowaniu tendinopatii i zrozumieniu jej molekularnych i komórkowych podstaw, nadal istnieje znaczna luka w skutecznych, uniwersalnie skutecznych metodach leczenia60.
Patogeneza tendinopatii jest z pewnością wieloczynnikowa i złożona61. Zasadniczo lepsze zrozumienie patogenezy tendinopatii i podstawowych mechanizmów jest niezbędne, jeśli mamy opracować bardziej skuteczne długoterminowe strategie leczenia tendinopatii62.
Biorąc pod uwagę, że regeneracja tkanek wymaga wystarczającej podaży tlenu i składników odżywczych, istnienie neowaskularyzacji w tendinopatii należy interpretować jako oznakę zarówno utrzymującej się hipoksji, jak i nieudanej próby naprawy tkanki63.
Nowy przedstawiony model proponuje kluczową rolę hipoksji w etiopatogenezie tendinopatii. Ścięgna reagują na hipoksję, wydzielając angiogenne czynniki wzrostu, aby indukować wzrost nowych naczyń. Niestety, te nowe naczynia są z natury niefunkcjonalne, nie dostarczając tlenu i składników odżywczych wymaganych do odwrócenia przeważającej hipoksji. Stabilizacja nowych naczyń mogłaby oferować kuszące przyszłe podejście terapeutyczne do leczenia tendinopatii64.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.