Rak jelita grubego – Patofizjologia i mechanizm

Rak jelita grubego
Patofizjologia i mechanizm

Rak jelita grubego (RJG) rozwija się w wyniku złożonych zmian genetycznych i epigenetycznych, które prowadzą do transformacji nabłonka jelita w nowotwór złośliwy. Kluczowe mechanizmy molekularne obejmują trzy główne ścieżki: niestabilność chromosomową (CIN, 70-85% przypadków) z mutacjami w genach APC, KRAS i TP53; niestabilność mikrosatelitarną (MSI, ~15% przypadków) z defektem naprawy DNA i mutacjami w genach MLH1, MSH2, MSH6, PMS2; oraz fenotyp metylatora wysp CpG (CIMP, ~30% przypadków) charakteryzujący się hipermetylacją promotorów genów i mutacją BRAF. Proces karcynogenezy przebiega przez sekwencję gruczolak-rak lub alternatywną ścieżkę polipów ząbkowanych, z udziałem mutacji onkogenów i genów supresorowych oraz zmian epigenetycznych, takich jak metylacja DNA i regulacja mikroRNA. Różnice molekularne między rakiem prawej i lewej strony okrężnicy wpływają na przebieg choroby i odpowiedź na leczenie.

Patogeneza raka jelita grubego

Rak jelita grubego (RJG) jest chorobą, która powstaje z komórek nabłonkowych wyściełających okrężnicę lub odbytnicę przewodu pokarmowego. Rozwój nowotworu jest złożonym procesem obejmującym szereg zmian genetycznych i epigenetycznych, które powodują przekształcenie prawidłowej błony śluzowej jelita w łagodny polip, a następnie w nowotwór złośliwy.¹² Zrozumienie różnorodnych zdarzeń genomowych w patogenezie inwazyjnego raka jelita grubego znacznie się poprawiło w ciągu ostatnich kilku dekad, co pozwala na lepsze poznanie mechanizmów leżących u podstaw tej choroby.¹

Sekwencja gruczolakowato-rakowa

Patogeneza raka jelita grubego jest wielofazowa, rozpoczynająca się od najwcześniejszej zmiany dysplastycznej zwanej ogniskiem nieprawidłowego krypty, poprzez polip gruczolakowy, aż do inwazyjnego raka. Na poziomie molekularnym, Vogelstein i współpracownicy zaproponowali, że rozwój karcynogenezy zależy od progresywnej akumulacji zmian korzystnych dla wzrostu guza w czasie, prowadząc ostatecznie do inwazyjnego nowotworu złośliwego. Jest to tzw. sekwencja gruczolak-rak.¹³

Większość raków jelita grubego rozwija się powoli, z gruczolakowatych polipów lub płaskich gruczolaków. Proces ten łączy zmiany genetyczne z kolejnością, w której morfologia guza zmienia się na różnych etapach rozwoju nowotworu. Rozpoczyna się od etapu, który sprzyja tworzeniu łagodnych nowotworów (np. gruczolaków i siedzących polipów ząbkowanych), następnie etapu, który sprzyja progresji do bardziej zaawansowanych histologicznie nowotworów, a wreszcie etapu, który przekształca guzy w inwazyjny rak.³⁴

Ząbkowana droga rozwoju raka

Oprócz klasycznej sekwencji gruczolak-rak, istnieje alternatywna droga ewolucji raka jelita grubego, która fenotypowo objawia się jako heterogenne rozrosty, takie jak polipy hiperplastyczne, siedzące gruczolaki ząbkowane lub mieszane polipy hiperplastyczne/gruczolak ząbkowany.⁵ Uznaje się, że polipy ząbkowane, w tym siedzące gruczolaki ząbkowane/polipy (SSA/P) i tradycyjne gruczolaki ząbkowane (TSA), również mają potencjał do transformacji złośliwej.⁶

Przedrakowe polipy ząbkowane częściej powstają w proksymalnej okrężnicy i są związane z fenotypem metylatora wysp CpG (CIMP), który charakteryzuje się wyjątkowo wysoką częstością nieprawidłowo metylowanych dinukleotydów CpG.⁶ Ścieżka polip ząbkowany-rak charakteryzuje się głównie aktywacją mutacji genu BRAF i wysokim poziomem metylacji wysp CpG.⁷

Główne ścieżki molekularne w patogenezie RJG

Powyższe sekwencje są realizowane przez trzy główne ścieżki, a mianowicie ścieżkę CIN lub niestabilności chromosomowej, ścieżkę MSI lub niestabilności mikrosatelitarnej oraz hipometylację CIMP (fenotyp metylatora wysp CpG).⁵ Zrozumienie tych ścieżek jest kluczowe dla opracowania skutecznych metod diagnostycznych i terapeutycznych.

Niestabilność chromosomowa (CIN)

Niestabilność chromosomowa można zaobserwować w około 70% przypadków raka jelita grubego.⁵ Ścieżka CIN jest ścieżką sekwencji gruczolak-rak, w której mutacyjna aktywacja onkogenów lub inaktywacja genów supresorowych guza prowadzi do transformacji złośliwej.⁸

Według klasycznego modelu przejścia gruczolaka w raka, mutacja w genie APC inicjuje progresję do raka poprzez niestabilność chromosomową, która obejmuje różne liczbowe aberracje chromosomowe, najczęściej chromosom 18, aberracje podchromosomowe i utratę heterozygotyczności.⁵ Guzy CIN charakteryzują się nieprawidłowościami kariotypowymi oraz zyskami i stratami chromosomów, które można ocenić za pomocą analizy ploidii DNA lub utraty heterozygotyczności (LOH).⁹

Mimo częstego występowania CIN w raku jelita grubego, mechanizmy prowadzące do tej formy niestabilności genomowej oraz rola aneuploidii w progresji guza pozostają słabo poznane.¹⁰ Prawdopodobnie stres onkogenów indukujący niestabilność genomową, erozja telomerów i hipometylacja DNA odgrywają rolę w CIN w RJG, a mechanizmy te zmiennie odgrywają główną lub drugorzędną rolę w CIN w określonych RJG.¹¹

Niestabilność mikrosatelitarna (MSI)

Podgrupa sporadycznych guzów jelita grubego charakteryzuje się niestabilnością mikrosatelitarną i mutacją BRAF V600. Patogenetyczną cechą charakterystyczną jest epigenetyczne wyciszenie białek naprawy niesparowanych zasad za pośrednictwem hipermetylacji sekwencji CpG.¹²

RJG MSI został zdefiniowany przez obecność co najmniej 30% niestabilnych loci mikrosatelitarnych w panelu 5-10 loci składających się z mono- i di-nukleotydowych traktów wybranych na konferencji konsensusu Narodowego Instytutu Raka.¹¹ W przeciwieństwie do CIN, mechanizmy leżące u podstaw MSI są stosunkowo dobrze zrozumiane i zwykle obejmują inaktywację genów w rodzinie naprawy niesparowanej DNA (MMR) poprzez nieprawidłową metylację DNA lub mutację somatyczną.¹¹

Ścieżka MSI charakteryzuje się klonalnym wzrostem liczby powtarzających się jednostek nukleotydów DNA w mikrosatelitach, wynikającym z inaktywacji genów naprawy niesparowanych zasad (MMR).⁸ W sporadycznych rakach jelita grubego utrata funkcji wynika głównie z metylacji promotora genu MLH1, co prowadzi do epigenetycznego zahamowania ekspresji białka MLH1 i jego partnera wiążącego PMS2.⁹

Fenotyp metylatora wysp CpG (CIMP)

Niestabilność epigenetyczna w RJG objawia się jako hipermetylacja loci zawierających wyspy CpG, a także globalna hipometylacja DNA.¹¹ Ścieżka CIMP jest opisywana przez globalną hipermetylację miejsc wysp promotora CpG, co również skutkuje inaktywacją genów supresorowych guza.¹³

Istnieje podgrupa raków jelita grubego, które mają zwiększoną proporcję metylowanych loci CpG w porównaniu z innymi formami raka jelita grubego. Określa się je jako posiadające fenotyp metylatora wysp CpG (CIMP).¹⁴ Mechanizmy, które prowadzą do CIMP, są nadal nieznane i prawdopodobnie heterogenne, co może prowadzić do obecnie nierozpoznanych podklas molekularnych CIMP RJG.¹⁵

Raki jelita grubego z fenotypem metylatora wysp CpG (CIMP) charakteryzują się epigenetyczną utratą funkcji genów supresorowych guza bez mutacji.⁹ Jedna z najlepiej scharakteryzowanych modyfikacji epigenetycznych związanych z nowotworzeniem jelita grubego to wyciszenie genów (supresorowych guza i/lub genów MMR) poprzez hipermetylację ich regionów promotorowych.¹⁶

Kluczowe mutacje genetyczne w RJG

Rozwój raka jelita grubego jest wynikiem nagromadzenia nabytych zmian genetycznych i epigenetycznych, które prowadzą do transformacji normalnych komórek gruczołowych nabłonka w inwazyjne gruczolakoraki.³¹⁷ Poniżej przedstawiono najważniejsze mutacje genetyczne związane z patogenezą RJG.

Mutacje genu APC

Według modelu sekwencji gruczolak-rak, jak wspomniano powyżej, pochodzenie RJG jest inicjowane przez mutacje w genie APC.¹² Mutacje w genie APC występują wcześnie w około 70% pacjentów z gruczolakami jelita grubego.¹⁸

Gen APC jest szeroko uznawany za silnie zmutowany gen, który hamuje wzrost guza w raku jelita grubego. Jego mutacja jest uważana za pierwotne i wczesne zdarzenie, które występuje w rozwoju RJG.¹⁹ Mutacje APC w RJG skutkują produkcją skróconych produktów genowych. To upośledzenie kompleksów niszczących kateninę powoduje gromadzenie się aktywnej kateniny w cytoplazmie i jądrze.¹⁹

Białko APC zapobiega gromadzeniu się białka β-kateniny. Bez APC, β-katenina gromadzi się do wysokich poziomów i przemieszcza (przesuwa) do jądra, wiąże się z DNA i aktywuje transkrypcję proto-onkogenów. Te geny są normalnie ważne dla odnowy i różnicowania komórek macierzystych, ale gdy są niewłaściwie wyrażane na wysokich poziomach, mogą powodować raka.²⁰

Mutacje szlaku RAS/RAF/MEK/ERK

Kaskada RAS/RAF/MEK/ERK jest ważnym szlakiem transdukcji sygnału, który wpływa na proliferację i różnicowanie komórek.²¹ Progresja do raków wymaga nabycia aktywujących mutacji onkogenu KRAS i następnych inaktywujących mutacji genów supresorowych guza TP53 i SMAD4.¹⁸

Gen KRAS należy do rodziny onkogenów RAS i jest zmutowany w 30-50% RJG.²² Białka kodowane przez geny KRAS, RAF i PI3K, które normalnie stymulują komórkę do podziału w odpowiedzi na czynniki wzrostu, mogą nabywać mutacje, które skutkują nadmierną aktywacją proliferacji komórek.²³

Mutacja punktowa w BRAF (V600E) powoduje konstytutywną aktywację tej kinazy, a także jej niewrażliwość na mechanizmy negatywnego sprzężenia zwrotnego, prowadząc do wzmocnionej sygnalizacji MAPK/ERK.²⁴

Mutacje genu TP53

TP53 jest również znany jako strażnik genomu i jest kluczową mutacją w wielu nowotworach, w tym w raku jelita grubego.¹² Białko p53, produkowane przez gen TP53, normalnie monitoruje podział komórkowy i indukuje zaprogramowaną śmierć komórek, jeśli mają one defekty szlaku Wnt.²⁵

Ostatecznie linia komórkowa nabywa mutację w genie TP53 i przekształca tkankę z łagodnego guza nabłonkowego w inwazyjny rak komórek nabłonkowych. Czasami gen kodujący p53 nie jest zmutowany, ale inne ochronne białko o nazwie BAX jest zmutowane zamiast niego.²⁵

Badania także wykazały utratę genu supresorowego guza TP53 i 18q LOH jako głównych przyczynników do fenotypu CIN.²²

Szlak Wnt/β-katenina

Szlak sygnałowy Wnt/β-katenina jest uznanym czynnikiem napędzającym raka jelita grubego i jednym z najbardziej reprezentatywnych szlaków sygnałowych.²⁶ Nieprawidłowa aktywność szlaku sygnałowego Wnt/β-katenina promuje proliferację i różnicowanie komórek nowotworowych, odgrywając kluczową rolę w onkogenezie jelita grubego i odpowiedzi na leczenie.¹⁸

Większość raków jelita grubego jest spowodowana mutacjami, które aktywują szlak Wnt/β-katenina.²⁶ Podczas gdy APC jest zmutowany w większości raków jelita grubego, niektóre nowotwory mają zwiększoną β-kateninę z powodu mutacji w β-kateninie (CTNNB1), które blokują jej rozkład, lub mają mutacje w innych genach o funkcji podobnej do APC, takich jak AXIN1, AXIN2, TCF7L2 lub NKD1.²⁰

Szlak sygnałowy Wnt/β-katenina odgrywa kluczową rolę w regulacji losu komórki, proliferacji, migracji i polarności. Ten szlak jest aktywowany, gdy białka Wnt wiążą się z receptorami Frizzled i ko-receptorami 5 i 6 związanymi z receptorami lipoprotein o niskiej gęstości, prowadząc do zahamowania kompleksu destrukcji β-kateniny.²⁷

Szlak PI3K/AKT/mTOR

Szlak PI3K/Akt jest kolejną centralną siecią sygnalizacyjną, która, gdy jest nieprawidłowa, prowadzi do wzmocnionego wzrostu komórkowego, przeżycia i metabolizmu, zapewniając tym samym przewagę proliferacyjną komórkom nowotworowym.²¹

Szlak sygnałowy PI3K/Akt wykazuje wyraźną aktywację w RJG, stanowiąc strategiczny cel interwencji mających na celu osiągnięcie remisji klinicznej.²⁸ Potencjał onkogenny PI3K/Akt rozszerza się na fosforylację MDM2 w Ser186, co z kolei pośredniczy w ubikwitynacji i degradacji supresorowego guza p53, kluczowego czynnika w komórkowej odpowiedzi na stres genotoksyczny, tym samym promując przeżycie komórek zamiast apoptozy.²⁹

PTEN, supresor guza, normalnie hamuje PI3K, ale czasami może ulec mutacji i dezaktywacji.²³ Mutacje w genie supresora guza fosforanu i homologa tensyny (PTEN) są powiązane z RJG u młodych osób (50 lat).¹²

Rola czynników zapalnych w patogenezie RJG

Zapalna choroba jelit stwarza wysokie ryzyko dysplazji i inwazyjnego RJG w młodszym wieku.¹² W badaniach nad RJG wykazano, że bakterie mogą indukować ten sam profil mutacji DNA ex vivo, jaki znajduje się u pacjentów z RJG.³⁰

Rola mikrobioty jelitowej

Mikrobiota jelitowa reprezentuje zróżnicowaną populację, która odgrywa kluczową rolę w raku jelita grubego (RJG) i jego wynikach leczenia.³¹ Mechanizmy, poprzez które mikrobiota jelitowa przyczynia się do powstania RJG, obejmują szlaki zapalne, produkty metaboliczne mikrobiów jelitowych, toksyny genowe i czynniki wirulencji, stres oksydacyjny i regulację obrony antyoksydacyjnej.³¹

Przewlekła odpowiedź zapalna w regionie jelita grubego, zapośredniczona przez mikrobiotę jelitową, rekrutuje komórki zapalne i wyzwala uwalnianie wielu mediatorów zapalenia, takich jak IL-6 i IL-1.³² Takie środowisko sprzyja proliferacji mikroorganizmów genotoksycznych w jelicie, powodując stres oksydacyjny i, w rezultacie, gromadzenie uszkodzeń DNA w nabłonku jelitowym, kulminując w nowotworach.³²

Bakterie chorobotwórcze promują efekty rakotwórcze poprzez produkcję czynników wirulencji, które można podzielić na dwie kategorie:

Czynniki genotoksyczne, które bezpośrednio indukują uszkodzenia DNA lub niestabilność chromosomową³²
Bardziej agresywne czynniki wirulencji, które stymulują proliferację komórek nabłonkowych i sprzyjają transformacjom złośliwym poprzez modulowanie ekspresji genów, tym samym osłabiając barierę śluzówkową nabłonka jelitowego³²

Wczesne ekspozycje mutagenne na bakterie produkujące kolibaktynę mogą być związane ze zwiększoną częstością występowania raka jelita grubego o wczesnym początku, z różnicami w procesach mutacyjnych raka jelita grubego obserwowanymi w zależności od geografii i wieku.³³ Kraje o wyższych wskaźnikach zachorowalności na raka jelita grubego miały wyższe obciążenia mutacyjne w sygnaturach SBS88 i ID18, które są powodowane przez mutagen kolibaktynę produkowany przez bakterie.³³

Rola mikrośrodowiska guza

Mikrośrodowisko guza składa się z komponentów komórkowych należących do nabłonka, podścieliska, a także adaptacyjnego i wrodzonego układu odpornościowego.³⁴ Mikrośrodowisko guza RJG składa się z komórek zapalnych i immunologicznych, w tym fibroblastów związanych z rakiem, neutrofili i makrofagów, oraz warunków środowiskowych, takich jak cząsteczki sygnałowe i błona zewnątrzkomórkowa.³⁵

Miejscowa inwazja komórek nowotworowych zaczyna się od degradacji błony podstawnej, a następnie migracji komórek nowotworowych przez otaczającą podścielisko w kierunku pobliskich tkanek lub sąsiednich naczyń krwionośnych i limfatycznych, w dużej mierze ułatwionej przez angiogenezę.³⁵

Procesy, w których tworzą się nowe naczynia krwionośne i limfatyczne, nazywane są odpowiednio angiogenezą i limfangiogenezą.³⁵ Fibrynogen, kluczowy regulator zapalny, został zaangażowany w procesy takie jak tworzenie mikrośrodowiska zapalnego, angiogeneza, proliferacja komórek złośliwych, inwazja i przerzuty.³⁶

Rola zmian epigenetycznych w patogenezie RJG

Zmiany epigenetyczne są znacznie częstsze w raku jelita grubego niż zmiany genetyczne (mutacyjne).³⁷ Zmiany epigenetyczne, odrębne od mutacji, zmieniają ekspresję białek genów bez zmiany sekwencji DNA.³⁷

Rola mikroRNA

Jednym z częstych typów zmiany epigenetycznej w rakach jelita grubego są zmienione poziomy ekspresji określonych mikroRNA. MikroRNA (miRNA) to małe RNA, które wiążą się z regionami 3′ niepodlegającymi translacji swoich docelowych mRNA i powodują zahamowanie translacji białka.³⁷

Obniżenie lub podwyższenie regulacji mikroRNA to zmiany epigenetyczne, ponieważ ich zmieniona regulacja mRNA nie obejmuje bezpośrednio zmiany sekwencji DNA. MikroRNA są ważnymi czynnikami epigenetycznymi w raku jelita grubego, przy czym 164 mikroRNA znacząco zmienia się w rakach jelita grubego.³⁷

MiRNA mają średnio 300 genów docelowych na miRNA. Około 60% ludzkich genów kodujących białka wydaje się być pod epigenetyczną kontrolą miRNA. Na przykład miRNA-143 jest deregulowana w dół w 88% raków jelita grubego, a deregulacja w dół miRNA-143 powoduje zwiększenie ekspresji białka jej docelowego onkogenu KRAS, a także jej docelowego metylującego DNA białka DNMT3A.³⁷

Metylacja DNA

Oprócz epigenetycznej zmiany ekspresji miRNA, inne częste typy zmian epigenetycznych w nowotworach, które zmieniają poziomy ekspresji genów, obejmują bezpośrednią hipermetylację lub hipometylację wysp CpG genów kodujących białka oraz zmiany w histonach i architekturze chromosomowej, które wpływają na ekspresję genów.³⁸

Na przykład, 147 hipermetylacji i 27 hipometylacji genów kodujących białka było często związanych z rakami jelita grubego. Spośród hipermetylowanych genów, 10 było hipermetylowanych w 100% raków jelita grubego, a wiele innych było hipermetylowanych w ponad 50% raków jelita grubego.³⁸

Dodatkowo, 11 hipermetylacji i 96 hipometylacji miRNA było również związanych z rakami jelita grubego. Nieprawidłowa (aberracyjna) metylacja występuje jako normalny wynik normalnego starzenia się, a ryzyko raka jelita grubego wzrasta wraz z wiekiem osoby.³⁸

Źródło i wyzwalacz tej metylacji związanej z wiekiem jest nieznany. Około połowa genów, które wykazują zmiany metylacji związane z wiekiem, to te same geny, które zostały zidentyfikowane jako zaangażowane w rozwój raka jelita grubego. Odkrycia te mogą sugerować powód, dla którego wiek jest związany ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka jelita grubego.³⁸

Rola poliamiczności molekularnej w patogenezie RJG

Istnieją przekonujące dowody na to, że nowotwory prawej i lewej strony zachowują się jak dwie klinicznie odmienne jednostki.³⁴ Na poziomie molekularnym, raki okrężnicy prawej strony (RCRC) są częściej związane z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną, deficytem naprawy niesparowanych zasad, metylacją wysp CpG i mutacjami BRAF.³⁴

Heterogenność molekularna RJG

Wszechstronne analizy struktury genomowej na poziomie genomu ujawniły, że raki jelita grubego można skategoryzować na typy nowotworów hipermutowanych i niehipermutowanych.²³ Oprócz mutacji onkogennych i inaktywujących opisanych dla powyższych genów, próbki niehipermutowane zawierają również zmutowane CTNNB1, FAM123B, SOX9, ATM i ARID1A.²³

Przechodząc przez odrębny zestaw zdarzeń genetycznych, hipermutowane guzy wykazują zmutowane formy ACVR2A, TGFBR2, MSH3, MSH6, SLC9A9, TCF7L2 i BRAF.²³ Wspólnym tematem wśród tych genów, w obu typach nowotworów, jest ich zaangażowanie w szlaki sygnalizacyjne Wnt i TGF-β, co prowadzi do zwiększonej aktywności MYC, kluczowego gracza w raku jelita grubego.²³

Konsensus molekularnych podtypów RJG

W ciągu ostatnich piętnastu lat badania sugerowały, że przeprogramowanie metaboliczne, aktywny proces rządzony przez onkogeny i geny supresorowe guza, odgrywa istotną rolę w przeżyciu i namnażaniu się komórek nowotworowych.³⁹ Można to wytłumaczyć zmianami epigenetycznymi w mikrośrodowisku guza, a także interakcją komórek nowotworowych z otaczającym mikrośrodowiskiem, w tym interakcjami z innymi komórkami nowotworowymi, komórkami podścieliska i komórkami immunologicznymi.³⁹

Najnowsze wyczerpujące analizy transkryptomiczne ustanowiły konsensus klasyfikacji molekularnej (CMS) raka jelita grubego, który wykracza poza te zdarzenia genetyczne.³⁹ Różne ścieżki molekularne w karcynogenezie jelita grubego obejmują szereg złożonych modulacji genetycznych i epigenetycznych, które powodują, że normalna błona śluzowa okrężnicy metamorfozuje w łagodny polip, a następnie w nowotwór złośliwy.⁴⁰

Rak jelita grubego jest heterogenną grupą chorób o charakterystycznym tle genetycznym i epigenetycznym.⁴¹ W celu poprawy zarządzania klinicznego i lepszego przewidywania wyników pacjentów, podjęto próby klasyfikacji raków jelita grubego na podstawie lokalizacji, histologii, czynników etiologicznych i mechanizmów molekularnych nowotworzenia.⁴¹

Główne ścieżki molekularne w patogenezie raka jelita grubego
Ścieżka	Główne cechy	Częstość występowania	Kluczowe mutacje
Niestabilność chromosomowa (CIN)	Utrata heterozygotyczności, aberracje chromosomowe, aneuploidia	70-85% przypadków RJG	APC, KRAS, TP53
Niestabilność mikrosatelitarna (MSI)	Defekt w naprawie niesparowanych zasad DNA	~15% przypadków RJG	MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
Fenotyp metylatora wysp CpG (CIMP)	Hipermetylacja promotorów genów	~30% przypadków RJG	BRAF, MLH1 (metylacja)

Implikacje kliniczne i terapeutyczne

Zrozumienie mechanizmów molekularnych zaangażowanych w patogenezę raka jelita grubego ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych strategii diagnostycznych i terapeutycznych.⁴²

Potencjalne cele terapeutyczne

Genetyczne i epigenetyczne procesy związane z początkiem, rozwojem i przerzutami sporadycznego RJG zostały dogłębnie zbadane, co doprowadziło do identyfikacji biomarkerów, które mogą być wykorzystane do przewidywania zachowania i rokowania poza stadiowaniem i wpływania na opcje terapeutyczne.⁴²

Badania nad wpływem kontaktów z określonymi bakteriami na częstość występowania raka jelita grubego o wczesnym początku wykazały, że kolibaktyna, toksyn produkowany przez niektóre szczepy E. coli, może być związany ze zwiększoną częstością występowania tego nowotworu u osób młodszych.⁴³

Ponadto badacze odkryli mechanizm molekularny, który inicjuje raka jelita grubego, związany z degradacją białka p53, co otwiera nową ścieżkę do zapobiegania.⁴⁴ Utrata białka supresorowego guza p53 w modelach zwierzęcych wywołuje kolorektalne guzy.⁴⁵

Ten obszar odkryć wskazuje, że niedobór p53 sprzyja tworzeniu się guza z powodu niekontrolowanej proliferacji komórek, a także ułatwia komórkom nowotworowym gromadzenie innych mutacji, które wspólnie napędzają progresję do bardziej agresywnych guzów.⁴⁵

Nowe podejścia terapeutyczne

Białko cytokina-indukowalne zawierające SH2 (CISH) funkcjonuje jako wewnątrzkomórkowy punkt kontrolny immunologiczny, negatywnie regulując sygnalizację receptora komórek T i rozpoznawanie neoantygenów raka.⁴⁶ Hamując CISH, badacze mają na celu wzmocnienie uwalniania cytokin specyficznych dla antygenów i ekspansji komórek T, potencjalnie przezwyciężając mechanizmy unikania układu odpornościowego niezależnie od typu guza lub ekspresji PD-L1.⁴⁶

Fenbendazol wykazuje kilka innych mechanizmów przyczyniających się do jego działania przeciwnowotworowego, głównie przez zakłócanie metabolizmu energetycznego.⁴⁷ Badania przypisują mechanizmy przeciwnowotworowe fenbendazolu do zwiększania aktywacji p53, hamowania transportera GLUT1 i heksokinazy oraz zmniejszania wychwytu glukozy w komórkach nowotworowych.⁴⁷

Innym obiecującym obszarem badań jest wykorzystanie Atractylodes lancea, która mogła być stosowana w leczeniu chorób związanych z żołądkiem i jelitami.⁴⁸ W badaniach nad RJG, jako terapia uzupełniająca, Atractylodes lancea mogła łagodzić nudności, wymioty i neutropenię po leczeniu oksaliplatyną; mieszanki składające się z Atractylodes lancea znacząco hamowały przerzuty RJG w mysim modelu przerzutów do płuc.⁴⁹

Wyniki dokowania molekularnego luteoliny, która jako rdzeń składników Atractylodes lancea wykazała, że wiązanie wodorowe było główną formą interakcji. Cztery geny (MMP3, MMP9, TIMP1 i VEGFA), które mają najniższą energię wiązania do łączenia się z luteoliną, okazały się zaangażowane w progresję RJG.⁴⁹

Podsumowanie i przyszłe kierunki badań

Genetyka molekularna sporadycznych RJG znacznie się rozwinęła w ciągu ostatnich dwóch dekad.⁵⁰ Dziedzina weszła w nową erę, kiedy modele zorientowane na geny są zastępowane przez modele zorientowane na ścieżki.⁵⁰

Postępy w technikach profilowania genów utorowały nam drogę do lepszego rozeznania oddzielnych, a także powiązanych ścieżek w złożonej patogenezie molekularnej RJG.³⁴ Odkrycie sygnatury mutacyjnej alkilującej związanej ze spożyciem czerwonego i przetworzonego mięsa dodatkowo wskazuje na udział diety w rozwoju raka jelita grubego.⁵¹

Zrozumienie, w jaki sposób czerwone i przetworzone mięso może powodować uszkodzenia genetyczne, które mogą prowadzić do raka jelita grubego, może umożliwić zapobieganie rakowi jelita grubego, jego wczesne wykrywanie i leczenie za pomocą terapii celowanych.⁵²

Możliwy związek polega na tym, że jeśli masz wysokie spożycie czerwonego mięsa, dostajesz to uszkodzenie alkilujące, a to uszkodzenie alkilujące [powoduje mutacje w] genach KRAS.⁵² Normalna tkanka jelita grubego także zawierała sygnatury alkilujące, co może sugerować, że uszkodzenia DNA rozpoczynają się na długo przed rozpoczęciem formowania się raka.⁵²

Rak jelita grubego jest heterogenną chorobą wynikającą z nagromadzenia nabytych zmian genetycznych i epigenetycznych. Zrozumienie złożonych mechanizmów zaangażowanych w jego patogenezę jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii prewencyjnych i terapeutycznych. Trzy główne ścieżki molekularne – CIN, MSI i CIMP – odgrywają kluczowe role w rozwoju i progresji tego nowotworu. Dalsze badania nad tymi mechanizmami molekularnymi pomogą w opracowaniu bardziej skutecznych i spersonalizowanych podejść do diagnostyki i leczenia raka jelita grubego.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Molecular Pathogenesis and Classification of Colorectal Carcinoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7469945/
Molecular pathways in colorectal carcinogenesis involve several complex genetic and epigenetic modulations that cause normal colonic mucosa to metamorphose into a benign polyp and subsequently into a malignant tumor. […] Over the last few decades, our comprehension of the diverse genomic events in the pathogenesis of invasive colorectal cancer has improved significantly. […] Pathogenesis of CRC is multi-phasic, starting from the earliest dysplastic lesion called aberrant crypt focus to adenomatous polyp to invasive cancer. On the molecular level, Vogelstein and colleagues proposed that development of carcinogenesis depends on progressive accumulation of changes beneficial to tumor growth over time leading eventually to an invasive malignancy. This is called the adenoma-carcinoma sequence.
#2 Signaling pathways involved in colorectal cancer: pathogenesis and targeted therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01953-7
Colorectal cancer (CRC) remains one of the leading causes of cancer-related mortality worldwide. Its complexity is influenced by various signal transduction networks that govern cellular proliferation, survival, differentiation, and apoptosis. The pathogenesis of CRC is a testament to the dysregulation of these signaling cascades, which culminates in the malignant transformation of colonic epithelium. […] At the core of CRC’s pathogenesis lie aberrant signaling pathways that drive tumorigenesis, sustain cancer cell proliferation, and enable metastatic dissemination. These pathways, which include the Wnt/-catenin, RAS/RAF/MEK/ERK, phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT, and transforming growth factor-beta (TGF-) circuits, among others, are often dysregulated by a confluence of genetic mutations, such as adenomatous polyposis coli (APC), kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS), and PIK3CA.
#3
https://link.springer.com/article/10.1007/s10439-023-03155-8
Bowel cancer is a multifactorial disease arising from a combination of genetic predisposition and environmental factors. […] In this review, we summarised the origin of bowel cancer and the mechanism of its metastasis. […] The adenoma-carcinoma sequence was reported in 1980, elucidating the metamorphosis of normal colorectal epithelium to adenoma, and then to invasive and metastatic tumours. […] The accumulation of acquired genetic and epigenetic alterations that turn normal glandular epithelial cells into invasive adenocarcinomas is a critical element of bowel cancer development. […] The polyp-to-cancer progression sequence, also known as the adenoma-carcinoma sequence, was postulated in Vogelstein and Fearons pioneering and classic tumour development model. […] It connects genetic alterations to the order in which tumour morphology alters at different stages of cancer development, beginning with a step that promotes the formation of benign neoplasms (e.g. adenomas and sessile serrated polyps), then a step that promotes the progression to more histologically advanced neoplasms, and finally a step that transforms the tumours to invasive carcinoma.
#4 The molecular pathogenesis of colorectal cancer and its potential application to colorectal cancer screening
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4779895/
Advances in our understanding of the molecular genetics and epigenetics of colorectal cancer has led to novel insights into the pathogenesis of this common cancer. […] Although the molecular characterization of these subgroups of colorectal polyps and cancer is only partially understood at this time, it does appear likely that classifying colon polyps and cancers based on their genomic instability and/or epigenomic instability status will eventually be useful for informing approaches for the prevention and early detection of colon polyps and colorectal cancer. […] One of the central aspects of colorectal cancer (CRC) formation is the accumulation of acquired genetic and epigenetic changes that transform normal glandular epithelial cells into invasive adenocarcinomas. […] The polyp to cancer progression sequence was proposed in the seminal and classic tumor progression model of Fearon and Vogelstein and involves a step that initiates the formation of benign neoplasms (adenomas and sessile serrated polyps); followed by a step that promotes the progression to more histologically advanced neoplasms; and then a step that transforms the tumors to invasive carcinoma.
#5 Molecular Pathogenesis and Classification of Colorectal Carcinoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7469945/
This represents an alternative pathway to the evolution of colorectal cancer and phenotypically present as heterogenous outgrowths such as hyperplastic polyps, sessile serrated adenomas or mixed hyperplastic polyps/serrated adenoma. […] The above sequences are actualized by three major pathways, namely the CIN or chromosomal instability pathway, the MSI or microsatellite instability pathway and CIMP (CpG island methylator phenotype) hypermethylation which are discussed below and outlined in Figure 1. […] Mutations in colon cancer can be traced to two modes of genomic instability: chromosomal instability (CIN) and microsatellite instability. Chromosomal instability can be observed in about 70% of CRC cases. […] According to the classical adenoma to carcinoma model, mutation in Apc gene instigates progression to carcinoma via chromosomal instability, which involves various numerical chromosomal aberrations, most commonly chromosome 18, sub chromosomal aberrations, and loss of heterozygosity.
#6 The molecular pathogenesis of colorectal cancer and its potential application to colorectal cancer screening
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4779895/
It is now recognized that serrated polyps including sessile serrated adenomas/polyps (SSA/P) and traditional serrated adenomas (TSA) also have the potential for malignant transformation. […] Premalignant serrated polyps more frequently arise in the proximal colon and are associated with the CpG Island Methylator Phenotype (CIMP), which is a phenotype recognized by having an exceptionally high frequency of aberrantly methylated CpG dinucleotides. […] In contrast, conventional tubular adenomas appear to be more commonly initiated by biallelic inactivation of the APC tumor-suppressor gene and to display chromosome instability (CIN), which is a form of genomic instability that is recognized by aneuploidy and gains and losses of large portions of chromosomes or whole chromosomes. […] Thus, our current understanding of the polypcancer sequence in the colon is that it is heterogeneous and that one of the defining features that distinguish the pathways at the molecular level is the prominent form of epigenomic and genomic instability involved.
#7 Colon Cancer: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/277496-overview
Lynch syndrome colorectal cancers also arise from or within conventional adenomas, but the process is driven by a germline mutation in one of the DNA mismatch repair genes (ie, MSH2, MLH1, MSH6, PMS2); when somatic inactivation of the remaining wild-type allele occurs in the colon, it leads to loss of DNA mismatch repair, an increased mutation rate, microsatellite instability, and a rapid progression to colorectal cancer. […] An epigenetic pathway to colorectal cancer is through a serrated polyp pathway rather than via conventional adenomas. In this pathway, silencing of DNA mismatch repair genes (MLH1) or other DNA repair genes (MGMT) by methylation results in failure of DNA repair and consequently to an increased mutation rate, which can result in progression to cancer. The serrated polyp-carcinoma sequence occurs predominantly in the right colon and involves sessile serrated adenomas. These cancers show BRAF mutations, particularly BRAF V600E, and a high-level methylation of CpG islands.
#8
https://link.springer.com/article/10.1007/s10439-023-03155-8
The genomic instability of bowel cancer and its pathogenesis are mediated by three primary pathways: chromosomal instability, microsatellite instability, and CpG island methylator phenotype. […] Bowel cancer develops from one or more of these factors, resulting in deregulation of various signalling pathways, thereby leading to deregulation of cell proliferation, apoptosis and differentiation. […] The chromosomal instability pathway is an adenoma-carcinoma sequence pathway in which mutational activation of oncogenes or tumour suppressor inactivation leads to malignant transformation. […] The microsatellite instability pathway is characterised by a clonal increase in the number of repeated DNA nucleotide units in microsatellites, resulting from the inactivation of mismatch repair (MMR) genes.
#9 Colorectal carcinoma: Pathologic aspects – Fleming – Journal of Gastrointestinal Oncology
https://jgo.amegroups.org/article/view/410/html
Colorectal cancers with CpG island methylator phenotype (CIMP) are characterized by epigenetic loss of function of tumor suppressor genes without mutations. […] CIN tumors are characterized by karyotypic abnormalities and chromosomal gains and losses, which can be assessed by DNA ploidy or loss of heterozygosity (LOH) analyses. […] MSI pathway is also implicated in both sporadic and syndromic colorectal cancers and tends to be mutually exclusive with CIN. […] In sporadic colorectal cancers, the loss of function is primarily due to methylation of the MLH1 gene promoter that leads to epigenetic inhibition of protein expression of MLH1 and its binding partner PMS2.
#10 The molecular pathogenesis of colorectal cancer and its potential application to colorectal cancer screening
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4779895/
Genomic and epigenomic instability distinguishes neoplastic from normal colonic epithelium and is a hallmark feature of colorectal carcinogenesis. […] Several kinds of genomic or epigenetic instability have been described in colorectal cancers: (1) chromosomal instability (CIN), (2) microsatellite instability (MSI), (3) non-MSI hypermutability, (4) aberrant DNA methylation, and (5) global DNA hypomethylation. […] Chromosomal instability, which can be recognized by the presence of aneuploidy or polyploidy, is defined as the presence of numerical chromosome changes or multiple structural aberrations of the chromosomes. […] Despite the frequent occurrence of CIN in colorectal cancer, the mechanisms that give rise to this form of genomic stability and the role of aneuploidy in tumor progression remain poorly understood.
#11 The molecular pathogenesis of colorectal cancer and its potential application to colorectal cancer screening
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4779895/
It is also likely that oncogene stress induced genomic instability, telomere erosion, and DNA hypomethylation play a role in CIN in CRC and that these mechanisms variably play primary or secondary roles in CIN in specific CRCs. […] MSI CRC has been defined by the presence of at least 30% unstable microsatellite loci in a panel of 510 loci consisting of mono- and di-nucleotide tracts selected at a National Cancer Institute consensus conference. […] In contrast to CIN, the mechanisms underlying MSI are relatively well understood and usually involve inactivation of genes in the DNA Mismatch Repair (MMR) family either by aberrant DNA methylation or by somatic mutation. […] Epigenetic instability in CRC is manifested as hypermethylation of loci that contain CpG islands as well as global DNA hypomethylation.
#12 Molecular Pathogenesis and Classification of Colorectal Carcinoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7469945/
A subgroup of sporadic colorectal tumors is typified by microsatellite instability and V600 mutant BRAF. The pathogenetic hallmark is epigenetic silencing of mismatch repair proteins mediated via CpG sequence hypermethylation. […] Gain of function mutations in oncogenes leads to constitutive activation and uncontrolled growth leading to cancer. Several oncogenes have been incriminated in colorectal tumorigenesis. […] According to the adenoma-carcinoma sequence model, as mentioned above, CRC origin is initiated by mutations in the Apc gene. […] TP53 is also known as the gatekeeper of the genome and is a pivotal mutation in a multitude of cancers including colon cancer. […] Mutations in the Phosphatase and Tensin homolog (PTEN) gene are linked with CRC in the young (50 years). […] Inflammatory bowel disease poses a high risk of dysplasia and invasive CRC at an earlier age.
#13
https://link.springer.com/article/10.1007/s10439-023-03155-8
The pathway of CpG island methylator phenotype is described by the global hypermethylation of promoter CpG island sites, which also results in the inactivation of tumour suppressor genes. […] However, these pathways do not occur in isolation but overlap to some extent. […] In the conceptualisation of these pathways, although there are still some uncertainties in the molecular mechanisms underlying the development of colorectal tumours from early lesions to advanced ones, most bowel cancers develop slowly from adenomatous polyps or flat adenomas. […] Cancer metastasis is the process whereby primary tumour cells spread from the original tumour site and establish secondary tumour colonies in distant organs. […] The most common site of metastasis from bowel cancer is the liver, and this is often the only site where metastasis is observed.
#14 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/health/Colorectal-Cancer-Pathogenesis.aspx
Chromosomal instability is the presence of aneuploid or polyploid DNA. These structural changes in chromosomes can be assessed using techniques such as flow cytometry and whole exome sequencing. […] Colorectal cancers that have microsatellite instability account for ~15% of colorectal cancers. The mutations seen in this type of colorectal cancer are distinct from those seen in CIN colorectal cancers. MSI colorectal cancers are characterized by the presence of at least 30% unstable microsatellite loci. The mechanisms of MSI are very well understood as they usually involve the inactivation of DNA mismatch repair genes. […] Hypermethylation of gene loci containing CpG islands, as well as global DNA hypomethylation, can cause colorectal cancer. There is a subset of colorectal cancers that have an increased proportion of methylated CpG loci compared to other forms of colorectal cancer. These are referred to as having a CpG island methylator phenotype (CIMP). […] A global decrease in methylation has been identified in many colorectal cancers. The mechanisms responsible for this are unknown. Some studies have suggested it plays a role in the induction of oncogene expression, and others indicate that it plays a role in the development of CIN.
#15 The molecular pathogenesis of colorectal cancer and its potential application to colorectal cancer screening
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4779895/
The mechanism(s) that give rise to CIMP are still unknown and likely are heterogeneous, which may result in currently unrecognized molecular subclasses of CIMP CRCs. […] The characterization of genomic and epigenomic instability and the description of the CIN, MSI, and CIMP classes of colon neoplasms were originally established through the study of CRCs. […] The study of genomic and epigenomic instability in colon polyps is of particular interest in light of the prevailing belief that genomic instability promotes tumorigenesis by creating a mutator phenotype, which generates a mutation rate that is sufficient for potential tumor cells to acquire enough mutations during the lifetime of an individual to transform into cancer. […] The discovery of chromosomal gains and losses, MSI and aberrant DNA methylation in colon polyps has raised the question of whether people who form multiple polyps are predisposed to do so because they have a susceptibility to certain forms of genomic or epigenomic instability.
#16 Colorectal carcinoma: Pathologic aspects – Fleming – Journal of Gastrointestinal Oncology
https://jgo.amegroups.org/article/view/410/html
Colorectal cancer is a heterogeneous group of diseases with distinctive genetic and epigenetic background. […] As discussed earlier, Lynch syndrome results from loss of function in one of the MMR genes and follows the MSI pathway (mutator pathway). In contrast, FAP arises in patient with inherited mutations in the APC gene, which has been the center of the original Fearon-Vogelstein model of colorectal tumorigenesis that forms the basis of chromosomal instability (CIN) pathway. […] Both MSI and CIN pathways describe colorectal cancer pathogenesis based on genetic abnormities that lead to loss of function of tumor suppressor genes and/or gain of function of oncogenes. […] One of the best characterized epigenetic modifications associated with colorectal tumorigenesis is silencing of genes (tumor suppressor and/or MMR genes) through hypermethylation of their promoter regions.
#17 Molecular pathogenesis of sporadic colorectal cancers | Cancer Communications | Full Text
https://cancercommun.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40880-015-0066-y
Colorectal cancer (CRC) results from the progressive accumulation of genetic and epigenetic alterations that lead to the transformation of normal colonic mucosa to adenocarcinoma. […] CRCs develop from normal colonic mucosa via progressive accumulation of genetic alterations, such as mutations in adenomatous polyposis coli (APC) during earlier stages and mutations in rat sarcoma viral oncogene homolog (RAS) and tumor protein 53 (TP53) during later stages. […] Genomic instability is a fundamental process in colorectal carcinogenesis, as demonstrated in a number of inherited CRCs, such as hereditary non-polyposis colon cancer/Lynch syndrome and Mut YH-associated polyposis, which are caused by germ-line mutations of genes involved in DNA replication and repair. […] Chromosomal instability (CIN) is a process that generates gene deletions, duplications, and chromosomal rearrangements.
#18 Colorectal Cancer: From Risk Factors to Oncogenesis
https://www.mdpi.com/1648-9144/59/9/1646
The abnormal activity of the Wnt/Î²-catenin signaling pathway promotes the proliferation and differentiation of cancer cells, playing a key role in colorectal oncogenesis and response to treatment. […] The promotion of carcinogenesis by EGFR involves the dysregulation of the cell cycle, the stimulation of cell proliferation and angiogenesis, and the suppression of apoptosis via phosphorylation and inactivation of the proapoptotic Bcl-2-associated death promoter (BAD) protein. […] Mutations in the adenomatous polyposis coli (APC) gene occur early in approximately 70% of patients with colorectal adenomas. […] However, their progression to carcinomas is contingent on acquiring activating mutations of the KRAS oncogene and subsequent inactivating mutations of the tumor suppressor genes TP53 and SMAD4.
#19 Mechanism of APC truncation involved in colorectal cancer tumorigenesis (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2024.14748
Adenomatous polyposis coli (APC) is widely recognized as a heavily mutated gene that suppresses tumor growth in colorectal cancer (CRC). Its mutation is considered to be the primary and early event that occurs in the development of CRC. […] APC mutations in CRC result in the production of shortened gene products. This impairment of catenin destruction complexes causes an accumulation of active catenin in the cytoplasm and nucleus. […] Consequently, the balance of numerous cellular processes is disrupted, ultimately driving the formation of tumors. There is a growing body of evidence indicating the prevalent occurrence of APC truncation in the majority of CRC cases. Furthermore, it has been observed that these truncated proteins have a crucial role in the activation of the Wnt signaling pathway and the subsequent loss of tumor inhibitory function.
#20 Colorectal cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer
Colorectal cancer is a disease originating from the epithelial cells lining the colon or rectum of the gastrointestinal tract, most frequently as a result of genetic mutations in the Wnt signaling pathway that increases signaling activity. The Wnt signaling pathway normally plays an important role for normal function of these cells including maintaining this lining. Mutations can be inherited or acquired, and most probably occur in the intestinal crypt stem cell. The most commonly mutated gene in all colorectal cancer is the APC gene, which produces the APC protein. The APC protein prevents the accumulation of -catenin protein. Without APC, -catenin accumulates to high levels and translocates (moves) into the nucleus, binds to DNA, and activates the transcription of proto-oncogenes. These genes are normally important for stem cell renewal and differentiation, but when inappropriately expressed at high levels, they can cause cancer. While APC is mutated in most colon cancers, some cancers have increased -catenin because of mutations in -catenin (CTNNB1) that block its breakdown, or have mutations in other genes with function similar to APC such as AXIN1, AXIN2, TCF7L2, or NKD1.
#21 Signaling pathways involved in colorectal cancer: pathogenesis and targeted therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01953-7
CRC is driven by the dysregulation of several key signaling pathways that collectively contribute to the hallmark capabilities acquired during tumorigenesis. In addition to the frequently implicated Wnt/-catenin signaling axis, the MAPK/ERK pathway emerges as a pivotal route for signal transduction that influences cellular proliferation and differentiation. […] The PI3K/AKT/mTOR cascade is another central signaling network that, when aberrant, leads to enhanced cellular growth, survival, and metabolism, thus providing a proliferative advantage to cancer cells. The TGF- pathway, with its multifaceted roles in cell growth and differentiation, exhibits a context-dependent function in CRC. […] The JAK/STAT signaling pathway, which is often activated in response to cytokines and growth factors, has a significant role in inflammation-associated CRC, influencing the TME, angiogenesis, and immune escape mechanisms.
#22 Oncoscience | Genetic pathways, prevention, and treatment of sporadic colorectal cancer
https://www.oncoscience.us/article/59/text/
The importance of Wnt/-catenin signaling in the genesis of CRC is further reflected in many CRCs (50%) with intact APC genes but high frequency of activating mutations in -catenin that harbors functionally significant phosphorylation sites. […] Another important genetic pathway contributing to CIN is KRAS. The KRAS gene belongs to the RAS family of oncogenes and is mutated in 30-50% of CRCs. […] Studies have also demonstrated the loss of tumor suppressor TP53 gene and 18q LOH as major contributors to the CIN phenotype. […] In addition to CIN pathway, about 10-15% of sporadic CRC are due to the MSI pathway. […] The proteins involved in MMR form a complex that binds to the mismatch, identifies the correct strand of DNA, then subsequently excises the error and repairs the mismatch. […] Cells with abnormally functioning MMR tend to accumulate mutations (insertions or deletions) in microsatellites located in DNA coding regions, generating frameshift mutations and subsequently leading to sporadic CRCs.
#23 Colorectal cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer
Approximately 70% of all human genes are expressed in colorectal cancer, with just over 1% having increased expression in colorectal cancer compared to other forms of cancer. Some genes are oncogenes: they are overexpressed in colorectal cancer. For example, genes encoding the proteins KRAS, RAF, and PI3K, which normally stimulate the cell to divide in response to growth factors, can acquire mutations that result in over-activation of cell proliferation. The chronological order of mutations is sometimes important. If a previous APC mutation occurred, a primary KRAS mutation often progresses to cancer rather than a self-limiting hyperplastic or borderline lesion. PTEN, a tumor suppressor, normally inhibits PI3K, but can sometimes become mutated and deactivated. […] Comprehensive, genome-scale analysis has revealed that colorectal carcinomas can be categorized into hypermutated and non-hypermutated tumor types. In addition to the oncogenic and inactivating mutations described for the genes above, non-hypermutated samples also contain mutated CTNNB1, FAM123B, SOX9, ATM, and ARID1A. Progressing through a distinct set of genetic events, hypermutated tumors display mutated forms of ACVR2A, TGFBR2, MSH3, MSH6, SLC9A9, TCF7L2, and BRAF. The common theme among these genes, across both tumor types, is their involvement in Wnt and TGF- signaling pathways, which results in increased activity of MYC, a central player in colorectal cancer.
#24 Oncoscience | Genetic pathways, prevention, and treatment of sporadic colorectal cancer
https://www.oncoscience.us/article/59/text/
The Serrated pathway initiated CRCs are highlighted by the presence of BRAF mutation and epigenetic silencing of genes that are involved in cell differentiation, DNA repair, and cell-cycle control, but not APC. […] Point mutation in BRAF (V600E) causes constitutive activation of this kinase as well as its insensitivity to negative feedback mechanisms, leading to enhanced MAPK/ERK signaling. […] The progression of sporadic CRCs through the Serrated pathway is accelerated by p16 inactivation through promoter hypermethylation. […] It is possible that no two CRCs are alike and only a few mutations are common to most sporadic CRCs. Therefore, each tumor has its own unique combination of genetic alterations. […] These different pathways will undoubtedly interact with each other, and may even modify these routes to carcinogenesis.
#25 Colorectal cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer
Beyond the defects in the Wnt signaling pathway, other mutations must occur for the cell to become cancerous. The p53 protein, produced by the TP53 gene, normally monitors cell division and induces their programmed death if they have Wnt pathway defects. Eventually, a cell line acquires a mutation in the TP53 gene and transforms the tissue from a benign epithelial tumor into an invasive epithelial cell cancer. Sometimes the gene encoding p53 is not mutated, but another protective protein named BAX is mutated instead. […] Other proteins responsible for programmed cell death that are commonly deactivated in colorectal cancers are TGF- and DCC (Deleted in Colorectal Cancer). TGF- has a deactivating mutation in at least half of colorectal cancers. Sometimes TGF- is not deactivated, but a downstream protein named SMAD is deactivated.
#26 Wnt signaling in colorectal cancer: pathogenic role and therapeutic target | Molecular Cancer | Full Text
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01616-7
The canonical Wnt signaling pathway regulates cell pluripotency and determines the differentiation fate of cells during development. […] The canonical Wnt signaling pathway (also known as the Wnt/-catenin signaling pathway) is a recognized driver of colon cancer and one of the most representative signaling pathways. […] Therefore, the Wnt signaling pathway plays an important role in the pathogenesis of diseases, especially the pathogenesis of colorectal cancer (CRC). […] The Wnt/-catenin pathway can determine cell fate, cell proliferation, cell survival and differentiation, and it can regulate embryonic development, cell proliferation, differentiation and apoptosis, and cancers related to inflammation. […] Most colorectal cancers are caused by mutations that activate the Wnt/-catenin pathway.
#27 Mechanism of APC truncation involved in colorectal cancer tumorigenesis (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2024.14748
The Wnt/-catenin signaling pathway plays a crucial role in regulating cell fate, proliferation, migration and polarity. This pathway is activated when Wnt proteins bind to Frizzled receptors and low-density lipoprotein-related receptors 5 and 6 co-receptors, leading to the inhibition of the -catenin destruction complex. […] However, aberrant activation of the Wnt/-catenin pathway, often due to mutations in APC or -catenin, is a key driver in the development of various cancers, including CRC. […] APC truncations primarily dysregulate Wnt signaling, driving tumorigenesis. […] The APC gene in colonic adenomas and CRCs is shortened, leading to the impairment of the -catenin disruption complex. This results in the accumulation of active -catenin in the cytoplasm and nucleus, where it can form complexes with TCF/LEF family DNA-binding proteins.
#28 Signaling pathways involved in colorectal cancer: pathogenesis and targeted therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01953-7
These pathways do not operate in isolation but are part of a complex and interwoven network of signaling events. Crosstalk between pathways can further complicate the cellular response and the development of effective therapeutic strategies. Understanding these interrelationships is crucial for the development of multi-targeted approaches in the treatment of CRC, which may improve the efficacy of existing therapies and contribute to the discovery of novel therapeutic agents. […] Enhanced Wnt signaling is a key driver of CRC development and progression. The Wnt pathway bifurcates into canonical and non-canonical branches, each with distinct cellular mechanisms and roles. […] The PI3K/Akt signaling axis exhibits pronounced activation in CRC, presenting a strategic target for interventions aimed at achieving clinical remission.
#29 Signaling pathways involved in colorectal cancer: pathogenesis and targeted therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01953-7
The oncogenic potential of PI3K/Akt extends to the phosphorylation of MDM2 at Ser186, which in turn mediates the ubiquitination and degradation of the tumor suppressor p53, a pivotal factor in the cellular response to genotoxic stress, thus promoting cell survival over apoptosis. […] The interaction between Fas and its ligand activates the caspase cascade through the Fas-associated death domain, leading to apoptosis. […] The development of these therapies has been informed by a deepening understanding of oncogenic signaling, leading to the identification of key nodes within these networks that can be exploited pharmacologically.
#30 The inflammatory pathogenesis of colorectal cancer | Nature Reviews Immunology
https://www.nature.com/articles/s41577-021-00534-x
This study demonstrates the link between intestinal inflammation and the expansion of microbial populations with genotoxic properties. […] This paper reports that bacteria can induce the same DNA mutation profile ex vivo as that found in patients with CRC. […] References 150 and 151 highlight the importance of fungi for the development of CRC.
#31 Advances in research on the intestinal microbiota in the mechanism and prevention of colorectal cancer (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mmr.2025.13498
The intestinal microbiota represents a diverse population that serves a key role in colorectal cancer (CRC) and its treatment outcomes. […] The present review aimed to highlight contributions of intestinal microbiota to the pathogenesis of CRC, the effects of traditional treatments on intestinal microbiota and the potential for microbiota modulation as a therapeutic strategy for CRC. […] Mechanisms through which the intestinal microbiota contribute to the onset of CRC include inflammatory pathways, intestinal microbial metabolic products, gene toxins and virulence factors, oxidative stress and regulation of antioxidant defenses. […] Chronic inflammation poses a key risk to CRC. […] This persistent inflammatory state may lead to mutations, suppress apoptosis and promote angiogenesis as well as cellular proliferation, thus increasing the risk of CRC.
#32 Advances in research on the intestinal microbiota in the mechanism and prevention of colorectal cancer (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mmr.2025.13498
The chronic inflammatory response within the colorectal region, mediated by the intestinal microbiota, recruits inflammatory cells and triggers the release of multiple mediators of inflammation such as IL-6 and IL-1. […] Such an environment fosters the proliferation of genotoxic microorganisms in the gut, causing oxidative stress and, as a result, accumulating DNA damage within the intestinal epithelium, culminating in tumorigenesis. […] Pathogenic bacteria promote carcinogenic effects through the production of virulence factors. […] These virulence factors primarily fall into two categories. The first category includes genotoxic agents, which directly induce DNA damage or chromosomal instability. […] The second category encompasses more aggressive virulence factors that stimulate epithelial cell proliferation and foster malignant transformations by modulating gene expression, thereby compromising the intestinal epithelial mucosal barrier.
#33 Early-Life Exposure to Certain Bacteria May Impact Early-Onset Colorectal Cancer Incidence – Clinical Advisor
https://www.clinicaladvisor.com/news/exposure-to-certain-bacteria-impact-early-onset-colorectal-cancer/
Early-life mutagenic exposure to colibactin-producing bacteria may be associated with the increased incidence of early-onset colorectal cancer, with variations in colorectal cancer mutational processes seen based on geography and age, according to a study published in Nature. […] Countries with higher colorectal cancer incidence rates had higher mutation loads in signatures SBS88 and ID18, which are caused by the bacteria-produced mutagen colibactin. […] In early-onset cancers, SBS88 and ID18 were also enriched and were 3.3 times more common in individuals diagnosed before age 40 years versus those older than 70 years; they were also imprinted early during colorectal cancer development. […] There was a link seen for colibactin exposure with APC driver mutations; in colibactin-positive cases, ID18 was responsible for about 25 percent of APC driver indels. […] one of the most interesting and striking findings was how frequently colibactin-related mutations appeared in the early-onset cases.
#34 Molecular Pathogenesis and Classification of Colorectal Carcinoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7469945/
Over the years, there has been convincing evidence that right and left sided malignancies behave as two clinically disparate entities. […] At a molecular level, right sided colon cancers (RCRC) are more frequently associated with high microsatellite instability, mismatch repair deficiency, CpG island methylation, and BRAF mutations. […] The tumor microenvironment is comprised of cellular components belonging to the epithelium, stroma as well as the adaptive and innate immune system. […] Advances in gene profiling techniques have paved our way to a better discernment of the discrete as well as interlinked pathways in complex molecular pathogenesis of CRC. […] Amongst these, the adenoma-carcinoma model which is initiated by APC mutation and propagated by chromosomal instability causing stepwise accretion of molecular and epigenetic changes accounts for ~80% cases. The remaining 15-20% of CRCs are developed through an alternative pathway, such as defective mismatch repair systems, hypermethylation of CIMP or BRAF activation.
#35
https://link.springer.com/article/10.1007/s10439-023-03155-8
It is therefore imperative when engineering robotic devices for diagnosis to understand the mechanisms involved in the spread of cancer cells from the primary tumour site to distant organs and the potential difficulties encountered. […] The processes in which new blood and lymphatic vessels form is called angiogenesis and lymphangiogenesis, respectively. […] Epithelial mesenchymal transition is the process in which tumour associated epithelial cells change phenotype and transform to acquire more invasive and metastatic mesenchymal cell properties. […] The tumour microenvironment is made up of inflammatory and immune cells, including cancer associated fibroblasts, neutrophils and macrophages, and environmental conditions, such as signalling molecules and the extracellular membrane. […] Local invasion of the tumour cells starts with the degradation of the basement membrane, followed by the migration of tumour cells through the surrounding stroma towards nearby tissue or neighbouring blood and lymphatic vessels, highly facilitated by angiogenesis.
#36 Fibrinogen and colorectal cancer: A study of the Chinese population | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0322789
Fibrinogen, a key inflammatory regulator, has been implicated in processes such as the formation of an inflammatory microenvironment, angiogenesis, malignant cell proliferation, invasion, and metastasis. […] Studies have demonstrated that CRC growth and metastasis are dependent on the involvement of fibrinogen, and elevated preoperative fibrinogen levels have been linked to poor CRC prognosis. […] The objective of this research was to analyze the relationship between fibrinogen levels and CRC in the Chinese population. […] In this case-control study, we found that fibrinogen levels are positively correlated with CRC risk. […] Notably, we identified an inverse L-shaped relationship between fibrinogen levels and CRC risk, with a significant threshold at 3.794g/L. […] Our findings are in line with previous investigations exploring the relationship between fibrinogen and CRC in the general population.
#37 Colorectal cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer
Field defects are important in the progression of colon cancer. The term „field cancerization” was first used in 1953 to describe an area or „field” of epithelium that has been preconditioned (by what were largely unknown processes at the time) to predispose it towards the development of cancer. Since then, the terms „field cancerization”, „field carcinogenesis”, „field defect”, and „field effect” have been used to describe pre-malignant or pre-neoplastic tissue in which new cancers are likely to arise. […] Epigenetic alterations are much more frequent in colon cancer than genetic (mutational) alterations. Epigenetic alterations, distinct from mutations, change the protein expression of genes without changing the DNA sequence. One frequent type of epigenetic alteration in colorectal cancers is changed expression levels of particular microRNAs. microRNAs (miRNAs) are small RNAs that bind the 3 untranslated regions of their target messenger RNAs and cause suppression of protein translation. Down-regulation or up-regulation of microRNAs are epigenetic alterations since their altered regulation of messenger RNAs does not directly involve changing the DNA sequence. microRNAs are important epigenetic factors in colorectal cancer, with 164 microRNAs significantly altered in colorectal cancers. miRNAs have an average of 300 target genes per miRNA. About 60% of human protein-coding genes appear to be under the epigenetic control of miRNAs. As an example, miRNA-143 is downregulated in 88% of colorectal colon cancers and down-regulation of miRNA-143 causes up-regulation of protein expression of its target oncogene KRAS as well as its target DNA methylating protein DNMT3A.
#38 Colorectal cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer
In addition to epigenetic alteration of expression of miRNAs, other common types of epigenetic alterations in cancers that change gene expression levels include direct hypermethylation or hypomethylation of CpG islands of protein-encoding genes and alterations in histones and chromosomal architecture that influence gene expression. As an example, 147 hypermethylations and 27 hypomethylations of protein-coding genes were frequently associated with colorectal cancers. Of the hypermethylated genes, 10 were hypermethylated in 100% of colon cancers, and many others were hypermethylated in more than 50% of colon cancers. In addition, 11 hypermethylations and 96 hypomethylations of miRNAs were also associated with colorectal cancers. Abnormal (aberrant) methylation occurs as a normal consequence of normal aging and the risk of colorectal cancer increases as a person gets older. The source and trigger of this age-related methylation is unknown. Approximately half of the genes that show age-related methylation changes are the same genes that have been identified to be involved in the development of colorectal cancer. These findings may suggest a reason for age being associated with the increased risk of developing colorectal cancer.
#39 Colorectal Cancer: From Risk Factors to Oncogenesis
https://www.mdpi.com/1648-9144/59/9/1646
Oncogenesis is initiated in a small proportion of sporadic colorectal malignancies by activation of BRAF gene mutations, inactivation of genes involved in deoxyribonucleic acid (DNA) repair, and microsatellite instability (MSI). […] Recent exhaustive transcriptomic analyses have established a consensus molecular classification (CMS) of colorectal cancer that goes beyond these genetic events. […] In the past fifteen years, research has suggested that metabolic reprogramming, an active process governed by oncogenes and tumor suppressor genes, plays an essential role in the survival and multiplication of tumor cells. […] This can be explained by epigenetic alterations in the tumor microenvironment, as well as by the interaction of tumor cells with the surrounding microenvironment, including interactions with other cancer cells, stromal cells, and immune cells. […] In summary, the distinct microbiota present in individuals with early-onset colorectal cancer has been found to be linked to metabolic alterations that contribute to the advancement of the malignant condition and unfavorable prognosis.
#40
https://link.springer.com/article/10.1007/s11888-020-00458-z
Molecular pathways in colorectal carcinogenesis involve several complex genetic and epigenetic modulations that cause normal colonic mucosa to metamorphose into a benign polyp and subsequently into a malignant tumor. […] In this review, we expound on the current literature as well as draw on our own experience to present the important molecular pathogenesis pathways, key genetic mutations, differences in pathogenesis of left versus right sided tumors as well as the molecular classification of colorectal cancers. […] The consensus molecular subtypes of colorectal cancer.
#41 Colorectal carcinoma: Pathologic aspects – Fleming – Journal of Gastrointestinal Oncology
https://jgo.amegroups.org/article/view/410/821
Colorectal cancer is a heterogeneous group of diseases with distinctive genetic and epigenetic background. […] In order to improve clinical management and better predict patient outcome, attempts have been made to classify colorectal cancers based on location, histology, etiologic factors, and molecular mechanisms of tumorigenesis. […] As discussed earlier, Lynch syndrome results from loss of function in one of the MMR genes and follows the MSI pathway (mutator pathway). In contrast, FAP arises in patient with inherited mutations in the APC gene, which has been the center of the original Fearon-Vogelstein model of colorectal tumorigenesis that forms the basis of chromosomal instability (CIN) pathway. […] Both MSI and CIN pathways describe colorectal cancer pathogenesis based on genetic abnormities that lead to loss of function of tumor suppressor genes and/or gain of function of oncogenes.
#42 Molecular Pathogenesis of Colorectal Cancer with an Emphasis on Recent Advances in Biomarkers, as Well as Nanotechnology-Based Diagnostic and Therapeutic Approaches
https://www.mdpi.com/2079-4991/12/1/169
Oncogene activation and tumour suppressor gene inactivation are attributed to genetic and epigenetic alterations that occur during colon cancer development. B-Raf sends EGFR signals to KRAS, a proto-oncogene that activates the MAPK pathway. Over half of all CRCs have mutations in KRAS or B-Raf, which trigger the MAPK signalling pathway and promote proliferation while also stopping cell death. […] The study of epigenetic changes in cancer has led to the identification of genes commonly altered in these specific pathways, leading to in-depth investigations into the biology of CRCs. Novel CRC diagnostic and prognostic tests and new treatments are being developed based on these findings. […] A variety of drug-loaded nanoparticles in the 20â400-nm size range have made significant contributions to chemotherapeutic drug delivery in recent years. Many potential nanomedicine advancements are based on these systems, which have evolved from basic drug-loaded nanoparticles to multifunctional nanoparticles that target particular cancer cells by attaching them to specific cell-surface proteins. […] Genetic and epigenetic processes associated with the onset, development, and metastasis of sporadic CRC have been studied in depth, resulting in identifying biomarkers that might be used to predict behaviour and prognosis beyond staging and influence therapeutic options.
#43 Childhood Toxin Exposure May Lead To Colorectal Cancer In Younger People | IFLScience
https://www.iflscience.com/childhood-exposure-to-a-specific-toxin-may-lead-to-colorectal-cancer-in-younger-people-78969
Colorectal cancer is on the rise among people under 50 in at least 27 countries. The number of cases has doubled every decade for the last 20 years and could become the leading cause of cancer-related death among young adults by 2030. Researchers have found a potentially crucial mechanism that could explain the increase: a toxin produced by a bacterium. […] The toxin is known as colibactin. It is produced by certain strains of Escherichia coli that reside in the colon and rectum, and it has the capability of altering DNA. Exposure to colibactin during early childhood imprints specific genetic changes that may increase the risk of colorectal cancer before the age of 50. […] The specific mutations created by this toxin were undeniable, and those mutations were 3.3 times more common in early-onset cases (specifically under 40) than above 70. The mutations were also more common in the countries with higher early-onset cases. […] One of the most interesting and striking findings was how frequently colibactin-related mutations appeared in the early-onset cases.
#44 Molecular mechanism that initiates colon cancer opens new path for prevention
https://medicalxpress.com/news/2025-05-molecular-mechanism-colon-cancer-path.html
Colorectal cancer is the third most diagnosed type of cancer worldwide. Up to 80% of the cases are related to environmental factors and lifestyle, such as poor diet, sedentarism, obesity, smoking or excessive alcohol consumption. Most colorectal cancers arise from adenomatous polyps, a precancerous lesion that may progress to a malignant tumor unless it is detected and removed in time. […] A recent study published in Nature Communications describes a new molecular mechanism involved in the formation of colorectal tumors, which favors their progression towards more aggressive forms. […] In research with mouse models, the authors observed that a protein, called p53, began to degradeâto decrease its presenceâin the early stages of tumor formation. This led to the emergence and development of cancer.
#45 CNIO researchers discover a molecular mechanism that initiates colon cancer – CNIO
https://www.cnio.es/en/news/cnio-researchers-discover-a-molecular-mechanism-that-initiates-colon-cancer/
A study led by CNIO researcher Nabil Djouder finds that the shortage of the p53 protein in animal models triggers colorectal tumours […] This led to the emergence and development of cancer. […] However, the finding that p53 degradation initiates the tumour process in colon cancer is completely new. […] This study has found that the shortage of p53 favours tumour formation due to uncontrolled cell proliferation and also makes it easier for tumour cells to accumulate other mutations which jointly drive progression to more aggressive tumours. […] It is a protein called URI, which is known for its expression in other types of cancer. […] This study shows that p53 decreases when URI levels increase in cells. […] URI levels start to rise very early on, leading to the formation of the adenoma, an aberrant growth that is not yet a cancer, but it is at the stage when p53 starts to be degraded, explains Herranz.
#46 First-in-Human Data Highlight Potential of Intracellular Checkpoint Inhibition in Metastatic Colorectal Cancer
https://www.targetedonc.com/view/first-in-human-data-highlights-potential-of-intracellular-checkpoint-inhibition-in-metastatic-colorectal-cancer
The cytokine-inducible SH2-containing protein (CISH) functions as an intracellular immune checkpoint, negatively regulating T-cell receptor signaling and the recognition of cancer neoantigens. […] By inhibiting CISH, researchers aim to enhance antigen-specific cytokine release and T cell expansion, potentially overcoming mechanisms of immune evasion regardless of tumor type or PD-L1 expression. […] This first-in-human study used CRISPR/Cas9 deletion of CISH as a model system to evaluate the viability of CISH checkpoint inhibition as a novel strategy for solid tumor immunotherapy, stated Emil Lou, MD, PhD, principal investigator of the clinical trial and professor of hematology and oncology at the University of Minnesota. […] This is the first clinical trial to test genetic disruption of CISH as a harbinger of a new class of immune checkpoints that have pan cancer activity and are not limited by any given tumors surface PD-L1 expression, he explained.
#47 Oral Fenbendazole for Cancer Therapy in Humans and Animals | Anticancer Research
https://ar.iiarjournals.org/content/44/9/3725
Fenbendazole exhibits several other mechanisms contributing to its anti-cancer effects, primarily by disrupting energy metabolism. […] Studies attribute the anti-cancer mechanisms of fenbendazole to increasing p53 activation, inhibiting the GLUT1 transporter and hexokinase, and reducing glucose uptake in cancer cells. […] Fenbendazole induces mitochondrial translocation of p53, indicating activation of the p53-p21 pathway, which inhibits GLUT transporter expression and prevents glucose uptake in cancer cells. […] Through p53 activation, fenbendazole is believed to impede hexokinase II (HKII), the first glycolytic pathway enzyme critical for cancer cell growth. […] Thus, through targeting GLUT1, HKII, and glycolysis, fenbendazole can lead to cancer cell starvation and reverse drug resistance, aiding cancer treatment.
#48 Elucidation of the anti-colorectal cancer mechanism of Atractylodes lancea by network pharmacology and experimental verification | Aging
https://www.aging-us.com/article/206075/text
Atractylodes lancea which was listed in Shennongs Materia Medica and could be used to treat gastrointestinal-associated diseases. However, its roles, core and active ingredients, and mechanisms in treatment of colorectal cancer (CRC) were still unknown. Therefore, network pharmacology and experimental validation were used to clarify the effects, core active ingredients and molecular mechanisms of Atractylodes lancea. We found that Atractylodes lancea has 28 effective active components and 213 potential targets. Seventy-three genes which demonstrate interaction between the Atractylodes lancea and CRC were confirmed. Enrichment analysis showed that 2033 GO biological process items and 144 KEGG pathways. Survival and molecular docking analysis revealed that luteolin as the core component interacted with these genes (Matrix metalloproteinase 3 (MMP3), Matrix metalloproteinase 9 (MMP9), Tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIMP1), Vascular endothelial growth factor A (VEGFA)) with the lowest binding energy, and these genes were involved in building a prognostic model for CRC.
#49 Elucidation of the anti-colorectal cancer mechanism of Atractylodes lancea by network pharmacology and experimental verification | Aging
https://www.aging-us.com/article/206075/text
To conclude, Atractylodes lancea could inhibit proliferation and migration of CRC cells through its core active ingredient (luteolin) to suppress the expression of MMP3, MMP9, TIMP1, VEGFA probably by PI3K/AKT pathway. […] In CRC studies, as adjunctive therapy, Atractylodes lancea could relieve nausea, vomiting and neutropenia after Oxaliplatin treatment; mixtures consisting of Atractylodes lancea were significantly inhibited metastasis of CRC in murine lung-metastasis model; 13 randomized controlled trials were analyzed and found that Atractylodes lancea could have contributed to improve CRC response. […] The molecular docking results of luteolin which as the core ingredients of Atractylodes lancea showed that hydrogen bonding was the main forms of interaction. And four genes (MMP3, MMP9, TIMP1 and VEGFA) which have the lowest binding energy to combine with luteolin were found to be involved in CRC progression.
#50 Molecular pathogenesis of sporadic colorectal cancers | Cancer Communications | Full Text
https://cancercommun.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40880-015-0066-y
The alternative pathway is more heterogeneous and may arise mostly from villous adenoma and perhaps also from SSA/P and traditional serrated adenoma (TSA) via CIMP-low (CIMP-L) and predominant KRAS but occasional BRAF mutations. […] Starting from mutational analyses of candidate genes, recent advances in analyzing genomic structure are greatly increasing our knowledge of CRC. […] The immense complexity of cancer genome is somewhat misleading because most alterations are immaterial to neoplasia and are simply passenger changes. […] However, some of the infrequent mutations can be drivers by functioning through a much more limited number of the same signal transduction pathways. […] Thus, the gene-oriented models of cancer progression are being replaced by the pathway-oriented models. […] Molecular genetics of sporadic CRCs has significantly advanced over the past two decades. […] The field has entered a new era, when the gene-oriented models are being replaced by the pathway-oriented models.
#51 Red Meat Genetic Signature for Colorectal Cancer – NCI
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2021/red-meat-colorectal-cancer-genetic-signature
Researchers have identified a consistent pattern of DNA damage in the colorectal tumors of people with frequent consumption of red and processed meat. […] New insights may soon be at hand. Kana Wu, M.D., Ph.D., of the Department of Nutrition at the Harvard T.H. Chan School of Public Health, initiated a study to see if frequent consumption of red and processed meat, a known risk factor for colorectal cancer, may leave a specific pattern of DNA damage, known as a mutational signature, in colorectal tumors. […] The discovery of alkylating mutational signature associated with the consumption of red and processed meats further implicates diet in the development of colorectal cancer, said Marios Giannakis, M.D., Ph.D., also of the Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, who co-led the study, published June 17 in Cancer Discovery.
#52 Red Meat Genetic Signature for Colorectal Cancer – NCI
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2021/red-meat-colorectal-cancer-genetic-signature
Understanding how red and processed meat may cause genetic damage that can lead to colorectal cancer may make it possible to prevent colorectal cancer, detect it early, and treat it with targeted therapies, Dr. Giannakis noted. […] Alkylating signatures are a type of mutational signature that arise when genetic material is damaged by chemicals that form lesions in DNA, a process known as alkylation. […] A possible link could be that if you have high red meat consumption, you get this alkylating damage, and this alkylating damage [causes mutations in] the KRAS genes. […] Normal colorectal tissue also contained alkylating signatures, the researchers found. That could suggest that DNA damage begins long before the cancer starts to form, they wrote. […] What it implies is that you’re probably fine until you get that MGMT defect, and once you do, then red meat is really dangerous. […] Dr. Giannakis said more studies need to be done to better characterize these tumors. […] Ultimately, if we can identify what some of these precursors are, there may be ways to mitigate their formation during cooking or processing of meats, Dr. Turesky said.