Przewlekłe pokrzywki – Patofizjologia i mechanizm

Przewlekłe pokrzywki
Patofizjologia i mechanizm

Przewlekła pokrzywka (CSU) charakteryzuje się nieprawidłową aktywacją i degranulacją mastocytów w skórze, co prowadzi do uwolnienia mediatorów prozapalnych, takich jak histamina, cytokiny i proteazy, wywołujących obrzęk, zaczerwienienie i świąd. Patogeneza obejmuje mechanizmy autoimmunologiczne, w tym dwa endotypy: typ I z przeciwciałami IgE przeciw autoantygenom (np. TPO, TG, ds-DNA, IL-24) oraz typ IIb z autoprzeciwciałami IgG/IgM przeciw IgE i receptorom FcεRI, co wiąże się z cięższym przebiegiem, obecnością ANA, podwyższonym CRP, bazopenią i eozynopenią oraz obniżonym poziomem całkowitego IgE. Dodatkowo, aktywacja układu krzepnięcia i fibrynolizy, a także rola czynnika aktywującego płytki (PAF) i cytokin typu 2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) podkreślają złożoność patomechanizmu. Infekcje, zwłaszcza Helicobacter pylori i wirusowe, mogą wyzwalać lub podtrzymywać stan zapalny, a leukotrieny odgrywają rolę w przypadkach opornych na leczenie przeciwhistaminowe.

Patogeneza przewlekłej pokrzywki

Patogeneza przewlekłej pokrzywki nie jest w pełni poznana, a jej leczenie ma charakter objawowy, ponieważ nie jest ukierunkowane na konkretny mechanizm patogenetyczny. Centralnym elementem patofizjologii pokrzywki jest nieprawidłowa aktywacja i degranulacja komórek tucznych (mastocytów) w skórze, co stanowi kluczowe wydarzenie patofizjologiczne¹. Degranulacja mastocytów prowadzi do uwolnienia mediatorów prozapalnych, w tym histaminy, proteaz, cytokin i metabolitów kwasu arachidonowego, które powodują obrzęk, zaczerwienienie i świąd poprzez stymulację zakończeń nerwowych, zwiększenie przepuszczalności naczyń oraz wywołanie rozszerzenia naczyń².

Rola mastocytów i bazofilów

Przewlekła pokrzywka rozpoczyna się od nieprawidłowej aktywacji i degranulacji mastocytów skórnych. To kluczowe wydarzenie patofizjologiczne występuje na samym początku i uwolnione zawartości komórkowe zapoczątkowują natychmiastową fazę zapalenia, która przekształca się w złożoną interakcję różnych mediatorów prozapalnych, cytokin, chemokin, receptorów chemokinowych i cząsteczek adhezyjnych. Te substancje regulują aktywność naczyń i specyficzną kinetykę nacieku komórkowego, ostatecznie prowadząc do reakcji nadwrażliwości mediowanej przez limfocyty i granulocyty, widocznej jako bąble pokrzywkowe¹.

Mastocyty mogą być również degranulowane poprzez mechanizm niezależny od IgE i IgG w przewlekłej pokrzywce³. Prawdopodobne jest, że mastocyty są zaangażowane w patogenezę poprzez mechanizmy wykraczające poza stymulację receptora o wysokim powinowactwie dla IgE. Coraz częściej rozpoznawana jest przewlekła pokrzywka jako immunologicznie mediowane zaburzenie zapalne związane ze zmienioną siecią cytokin i chemokin, będące konsekwencją dysregulacji immunologicznej wynikającej z zaburzonej odporności wrodzonej¹.

W patogenezie przewlekłej pokrzywki istotną rolę odgrywa również bazopenia, czyli zmniejszona liczba bazofilów we krwi obwodowej. Może to być spowodowane migracją bazofilów do skóry podczas epizodów pokrzywkowych⁴. Podstawowe mechanizmy aktywacji mastocytów w przewlekłej pokrzywce obejmują różne szlaki i receptory, które mogą być aktywowane przez różne czynniki, takie jak IgG, peptydy, pochodne mikrobiologiczne i fragmenty aktywowanego dopełniacza⁵.

Autoimmunologiczne tło pokrzywki

Autoimmunologiczne pochodzenie jest najbardziej akceptowaną hipotezą wyjaśniającą nieprawidłową aktywację i degranulację mastocytów w pokrzywce⁶. Obecnie wyróżnia się dwa endotypy przewlekłej pokrzywki samoistnej (CSU), które różnią się patogenezą i markerami choroby, a także przebiegiem klinicznym i wrażliwością na stosowane leczenie: typ I i IIb⁷.

W typie I CSU występują przeciwciała IgE skierowane przeciwko autoantygenom, takim jak peroksydaza tarczycowa (TPO), tyreoglobulina (TG), dwuniciowy DNA (ds-DNA) i IL-24. W tym endotypie obserwuje się współwystępowanie chorób alergicznych, a całkowite stężenie IgE jest prawidłowe lub nawet podwyższone. Leki przeciwhistaminowe i omalizumab stosowane w terapii tego endotypu są zwykle skuteczne⁷.

W typie IIb CSU identyfikuje się przeciwciała IgG i IgM przeciwko IgE i receptorom o wysokim powinowactwie dla IgE (FcεRI). Dodatkowo, w przebiegu klinicznym tego endotypu występuje większe nasilenie objawów i przedłużony czas trwania choroby, współistnienie chorób autoimmunologicznych, obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), podwyższone poziomy CRP, bazopenia i eozynopenia we krwi obwodowej oraz obniżone poziomy całkowitego IgE⁷.

W zależności od autorów, 35-40% pacjentów ma przeciwciała IgG przeciwko podjednostce receptora o wysokim powinowactwie dla IgE (IgG anty-FcεRIα), podczas gdy dodatkowe 5-10% ma IgG anty-IgE⁴. Wykazano, że te autoprzeciwciała aktywują bazofile krwi i mastocyty skórne in vitro z nasileniem aktywacji bazofilów przez dopełniacz i uwalnianie C5a⁴.

Aktywacja bazofilów lub mastocytów powodująca uwalnianie histaminy jest dość specyficzna dla przewlekłej pokrzywki i definiuje podgrupę autoimmunologiczną. Chociaż patogeniczność nie jest formalnie udowodniona, przeciwciała powodują bąble po wstrzyknięciu śródskórnym, a usunięcie autoprzeciwciał prowadzi do remisji⁸.

Inne mechanizmy patogenetyczne

Istnieje rosnący dowód na to, że różne systemy biologiczne, w tym układ odpornościowy, zapalny i krzepnięcia, mogą brać udział w patomechanizmie ostatecznie prowadzącym do degranulacji mastocytów i bazofilów, a tym samym do tworzenia bąbli⁹.

Obserwacja, że skórny test z osoczem autologicznym (APST) może dawać wynik dodatni u niektórych pacjentów z ujemnym testem z surowicą autologiczną (ASST), skłoniła do badania układu krzepnięcia u pacjentów z przewlekłą pokrzywką¹⁰. Aktywacja kaskady krzepnięcia może potencjalnie odgrywać istotną rolę patogenną, jeśli weźmie się pod uwagę, że trombina może znacznie zwiększać przepuszczalność naczyń i jest silnym induktorem degranulacji mastocytów w modelach eksperymentalnych¹¹.

U pacjentów z przewlekłą pokrzywką zaobserwowano również podwyższone poziomy metaloproteinaz w osoczu, a także zwiększone produkty rozpadu fibryny i fragment protrombiny, co sugeruje aktywację kaskady krzepnięcia i fibrynolizy, mimo że nie ma klinicznej nieprawidłowości w hemostazji czy zakrzepicy w tym zaburzeniu⁴.

Czynnik aktywujący płytki (PAF) jest wytwarzany przez różne komórki zaangażowane w patogenezę CSU. Wszystkie komórki produkujące PAF, w tym mastocyty, bazofile, eozynofile, neutrofile, makrofagi, monocyty, komórki śródbłonka i keratynocyty, wykazują ekspresję receptora PAF (PAFR) na swoich błonach. W związku z tym PAF działa zarówno w sposób autokrynny, jak i parakrynny¹².

Odgrywa on kluczową rolę w patogenezie CSU, zarówno niezależnie, jak i poprzez interakcje z różnymi komórkami układu odpornościowego. PAF może indukować uwalnianie histaminy, IL-4, IL-5, IL-6 i IL-13 z mastocytów i bazofilów – kluczowych komórek efektorowych w CSU. Dodatkowo wzmacnia odpowiedź Th2 i rekrutuje inne komórki zapalne do tkanki, podkreślając jego krytyczną rolę w patogenezie CSU¹².

Kompleksowe interakcje w patogenezie

Patogeneza przewlekłej pokrzywki charakteryzuje się prawdopodobnie wielością mechanizmów, w tym autoimmunologicznych, autoalergicznych i koagulacyjnych, z których każdy może mieć różną wagę u każdego pacjenta¹¹. Jest prawdopodobne, że różne ścieżki patomechanistyczne, a mianowicie seroimmunologiczna autoimmunologiczna, zapalna, defekty komórkowe, koagulacyjna i układ dopełniacza, są raczej powiązane niż oddzielnymi niezależnymi kaskadami i istnieje rozległa komunikacja między nimi z wzajemną regulacją aktywacji¹³.

Dysregulacja immunologiczna

Koncepcja przewlekłej pokrzywki jako immunologicznie mediowanego zaburzenia zapalnego ewoluowała z przypadkowych obserwacji, że zastosowanie ukierunkowanej immunomodulatorowej terapii biologicznej, skierowanej na określoną cytokinę/receptor komórkowy, podawanej z powodu innego zaburzenia zapalnego, poprawiało współistniejącą przewlekłą pokrzywkę⁵.

Dysfunkcyjna odpowiedź immunologiczna wrodzona w przewlekłej pokrzywce, będąca konsekwencją funkcjonalnego upośledzenia plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych (pDC) na aktywację receptora Toll-podobnego 9 (TLR9), zaburza produkcję cytokin przez limfocyty T, głównie IL-17A i IL-10⁵. Można wnioskować, że dysregulacja immunologiczna będąca konsekwencją zaburzonej odpowiedzi immunologicznej wrodzonej zmienia sieć cytokin-chemokin, która wyzwala stan zapalny przyczyniający się do patogenezy przewlekłej pokrzywki¹³.

Rola cytokin i chemokin

Coraz częściej przewlekła pokrzywka jest uznawana za chorobę zapalną typu 2, szczególnie u pacjentów z zapaleniem skóry z przewagą komórek T pomocniczych 2 (Th2)¹⁴. Cytokiny takie jak IL-4, IL-5, IL-13 i IL-31 odgrywają znaczącą rolę w patogenezie choroby¹⁴.

Mastocyty uwalniają czynniki prozapalne, w tym cytokiny¹⁵. Badanie tych cytokin doprowadziło do nowych podejść terapeutycznych, takich jak zastosowanie nemolizumabu (humanizowanego przeciwciała monoklonalnego przeciwko receptorowi A dla IL-31)¹⁵.

Interleukina 24 (IL-24) została niedawno zidentyfikowana jako powszechny, specyficzny i funkcjonalny autoalergen rozpoznawany przez IgE u pacjentów z CSU. Dodatkowo, Feng i wsp. sugerują, że nadmierna ekspresja IL-9 i IL-10 sprzyja rozwojowi CSU, podczas gdy hamowanie szlaku sygnałowego JAK/STAT może skutecznie hamować aktywność choroby¹⁶.

Czynniki wpływające na patogenezę

Infekcje a pokrzywka przewlekła

Wywoływanie pokrzywki przez infekcje było dyskutowane przez wiele lat, ale dokładna rola i patogeneza aktywacji mastocytów przez procesy infekcyjne pozostaje niejasna¹⁷. W przewlekłej pokrzywce kilka badań opisało specyficzne odpowiedzi immunologiczne na zakażenie Helicobacter pylori¹⁷.

Czynniki gospodarza, takie jak obecność w błonie śluzowej żołądka antygenu Lewis b, receptora dla Helicobacter pylori, mogą być indywidualnym czynnikiem podatności na infekcję i pośrednio na rozwój innych objawów związanych z odpowiedzią immunologiczną na zakażenie¹⁸.

Dane wskazują na infekcję wirusową jako potencjalny czynnik wyzwalający, a czasem jako główny czynnik etiologiczny powodujący ostrą lub przewlekłą pokrzywkę¹⁹. Można założyć, że utrzymująca się odpowiedź immunologiczna na infekcję, a nie sama infekcja, jest czynnikiem przyczynowym utrzymywania się pokrzywki, obok czynników autoimmunologicznych¹⁹.

Leukotrieny w patogenezie

Leukotrieny, które odgrywają centralną rolę w zapaleniu, zostały zaangażowane w patogenezę przewlekłej pokrzywki, szczególnie w przypadkach, gdy szlaki histaminowe są niewystarczająco reaktywne²⁰. Badania zidentyfikowały podwyższone poziomy leukotrienów u pacjentów z przewlekłą pokrzywką oporną na leki przeciwhistaminowe, sugerując wzmocnioną odpowiedź zapalną mediowaną przez leukotrieny w tej podgrupie²⁰.

Antagoniści leukotrienów, takie jak montelukast, działają poprzez selektywne hamowanie wiązania leukotrienów cysteinylowych do ich receptorów, zwłaszcza receptora CysLT1. Ta blokada zmniejsza wywołane przez leukotrieny efekty zapalne, w tym zmniejszoną przepuszczalność naczyń i osłabioną rekrutację komórek immunologicznych²⁰.

Stres i czynniki emocjonalne

Przewlekła pokrzywka idiopatyczna była anegdotycznie łączona ze stresem od lat 40. XX wieku. Duży zbiór dowodów wykazuje związek między tym stanem a zarówno słabym samopoczuciem emocjonalnym, jak i obniżoną jakością życia związaną ze zdrowiem. Wykazano również związek między stresem a tym stanem. Niektóre przypadki były uważane za spowodowane stresem, w tym związek między stresem pourazowym a przewlekłą pokrzywką idiopatyczną²¹.

Jednym z wyjątków jest pewna forma przewlekłej pokrzywki: pokrzywka cholinergiczna (gdzie bąble są wyzwalane przez podwyższoną temperaturę ciała), w której stres emocjonalny może wywołać wysypkę²².

Stres może wpływać na pokrzywkę również w inny sposób, jeśli stres powoduje, że drapiesz lub drapisz skórę (powszechny nawyk). Tarcie lub nacisk na skórę jest czynnikiem ryzyka pokrzywki, a akt drapania skóry może powodować uwalnianie histaminy²³.

Mechanizmy inne niż immunologiczne, w tym bezpośrednie uwalnianie histaminy niezwiązane z żadną cząsteczką immunoglobulinową, mogą być zaangażowane w patogenezę. Na przykład substancja P, endorfiny, enkefaliny, peptydy endogenne i somatostatyna mogą indukować regulowaną degranulację i uwalnianie cząsteczek prozapalnych z mastocytów, zwłaszcza gdy produkty aktywowanego układu immunologicznego obniżają próg uwalniania mastocytów skórnych⁶.

Implikacje terapeutyczne

Złożona natura patogenezy pokrzywki wykraczająca poza uwalnianie histaminy z mastocytów skórnych może wyjaśniać, dlaczego same leki przeciwhistaminowe nie zawsze są skuteczną terapią²⁴. Aktualne wytyczne dotyczące leczenia pokrzywki dążą do całkowitej odpowiedzi, stosując stopniowe podejście z wykorzystaniem przeciwhistaminowych leków przeciwhistaminowych drugiej generacji, omalizumabu i cyklosporyny²⁵.

Nowe podejścia terapeutyczne koncentrują się na celowaniu w mediatory, szlaki sygnałowe i receptory mastocytów oraz innych komórek immunologicznych²⁵. Dalsze badania powinny skupić się na definiowaniu endotypów choroby i ich biomarkerów, identyfikowaniu nowych celów terapeutycznych i opracowywaniu ulepszonych terapii²⁵.

Pacjenci z autoimmunologiczną przewlekłą pokrzywką stanowią poważniejszy typ przewlekłej pokrzywki, który nie reaguje na leczenie z zastosowaniem dawek leków przeciwhistaminowych powyżej zwykle zalecanych dziennych, ale całkowicie reaguje na leczenie kortykosteroidami systemowymi²⁶.

Cyklosporyna A (CsA) jest alternatywnym leczeniem w stosunku do kortykosteroidów, ponieważ hamuje odporność komórkową poprzez zmniejszenie odpowiedzi limfocytów Th1 i tworzenia przeciwciał oraz hamuje uwalnianie mediatorów z mastocytów²⁶. Przewlekła autoimmunologiczna pokrzywka jest spowodowana przez przeciwciała IgG przeciwko podjednostce receptora IgE, które prawdopodobnie odgrywają rolę w aktywacji mastocytów i uwalnianiu zarówno preformowanych, jak i nowo utworzonych mediatorów²⁶.

Główny mechanizm działania CsA polega na hamowaniu funkcji komórek T. W stymulowanych komórkach T, CsA hamuje aktywację poprzez tłumienie produkcji IL-2 i ekspresji. W stymulowanych mastocytach CsA zmniejsza uwalnianie histaminy i powoduje zmniejszenie produkcji czynników chemotaktycznych oraz zmniejszenie regulacji różnych cząsteczek adhezji komórkowej²⁷.

Leczenie biologiczne

Omalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym anty-IgE, które zostało uznane za korzystne w leczeniu przewlekłej pokrzywki. Jego główny mechanizm działania polega na zmniejszeniu poziomu wolnego IgE²⁸.

Dokładny mechanizm działania omalizumabu w przewlekłej pokrzywce nie jest jasny. Spekuluje się, że omalizumab może działać poprzez zmniejszenie poziomu IgE w surowicy i spowodowanie zmniejszenia ekspresji receptorów IgE o wysokim powinowactwie na mastocytach i bazofilach, co zmniejsza namnażanie, przeżywanie i aktywację tych komórek²⁹.

Jednak fakt, że omalizumab nie jest skuteczny u wszystkich pacjentów, sugeruje zaangażowanie mechanizmów/ścieżek w przewlekłej pokrzywce innych niż blokada IgE i/lub FcεRI²⁹.

Rilzabrutinib wykazał znaczną skuteczność i szybki początek działania w łagodzeniu swędzenia i bąbli u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej przewlekłą pokrzywką samoistną (CSU), której stan nie reagował odpowiednio na leki przeciwhistaminowe H1, co sugeruje obiecującą nową opcję leczenia dla pacjentów, którzy nadal doświadczają wyniszczających objawów³⁰.

Podsumowując, patogeneza przewlekłej pokrzywki jest złożona i obejmuje liczne mechanizmy immunologiczne, zapalne i koagulacyjne. Centralna rola mastocytów i ich nieprawidłowa aktywacja prowadząca do uwolnienia mediatorów zapalnych są kluczowe dla rozwoju objawów. Lepsze zrozumienie tych procesów może prowadzić do opracowania bardziej skutecznych, ukierunkowanych terapii dla pacjentów z przewlekłą pokrzywką.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Pathogenesis of Chronic Urticaria: An Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4120476/
The pathogenesis of chronic urticaria is not well delineated and the treatment is palliative as it is not tied to the pathomechanism. The centrality of mast cells and their inappropriate activation and degranulation as the key pathophysiological event are well established. […] It is also probable that mast cells are involved in the pathogenesis through mechanisms that extend beyond high affinity IgE receptor stimulation. An increasing recognition of chronic urticaria as an immune mediated inflammatory disorder related to altered cytokine-chemokine network consequent to immune dysregulation resulting from disturbed innate immunity is emerging as yet another pathogenic explanation. […] Chronic urticaria is initiated by inappropriate activation and degranulation of dermal mast cells. This key pathophysiological event is predominant at the very onset and the released cellular contents prime the immediate phase of inflammation, which progresses to a complex interplay of varied proinflammatory mediators, cytokines, chemokines, chemokine receptors, and adhesion molecules that regulate vasoactivity and specific kinetics of cellular infiltration, ultimately evolving into a lymphocyte and granulocyte mediated hypersensitivity reaction, evident as urticarial wheals.
#2 Chronic spontaneous urticaria – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Chronic_spontaneous_urticaria
Chronic spontaneous urticaria, despite its cause being unknown, is linked to a higher prevalence of autoimmune diseases, and is often worsened by triggers like stress, infections, certain foods, or nonsteroidal anti-inflammatory drugs. The hives and angioedema seen in CSU is thought to be linked to the degranulation of skin mast cells. Mast cells release proteases, histamine, cytokines, and arachidonic acid metabolites, causing swelling, redness, and itching. […] The degranulation of skin mast cells in CSU appears to be involved in wheals and angioedema. These cells release proteases, histamine, and cytokines along with platelet-activating factors and other metabolites of arachidonic acid. These mediators cause swelling, redness, and itching by stimulating sensory nerve endings, increasing vascular permeability, and inducing vasodilatation. Edema, mast cell degranulation, and a perivascular infiltrate of cells, including CD4 lymphocytes, monocytes, neutrophils, eosinophils, and basophils, are the hallmarks of a lesion site, also known as a wheal.
#3 Chronic Urticaria: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/1050052-overview
An autoimmune origin is one hypothesis for mast cell activation. […] Affected patients may be categorized as having autoimmune chronic urticaria. […] Mast cells may also be degranulated through an IgE- and IgG-independent mechanism in chronic urticaria. […] The addition of an H2-receptor antagonist to an H1-receptor antagonist augments the inhibition of a histamine-induced wheal-and-flare reaction once histamine-receptor blockade has been maximized.
#4 AAIR :: Allergy, Asthma & Immunology Research
https://e-aair.org/DOIx.php?id=10.4168/aair.2017.9.6.477
Among the possibilities for the etiology of CSU is that it is an autoimmune skin disease, or at least a subpopulation of patients could be considered as such. […] Depending on the authors, 35%40% of patients have an IgG antibody to the subunit of the high affinity IgE receptor (IgG anti-FcRI) while an additional 5%10% have IgG anti-IgE. […] Basophil activation is augmented by complement, which appears due to the formation of C5a. […] Saini and associates have made novel observations regarding abnormal basophil numbers and function in CSU. […] In general, patients have basopenia which might represent migration of basophils to the skin during urticarial episodes. […] Additional abnormalities noted are high levels of metalloproteinases in the plasma of patients with CSU as well as increased fibrin split products and prothrombin fragment suggesting activation of the coagulation cascade and fibrinolysis even though there is no clinical abnormality in hemostasis or thrombosis in this disorder.
#5 Pathogenesis of Chronic Urticaria: An Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4120476/
It is likely that varied membrane receptors expressed on mast cells are selectively triggered by ligands such as IgG, peptides, microbial derivatives, and fragments of activated complement and mast cells are stimulated by activating signals to synthesize vasoactive substances including lipid metabolites, cytokines, and chemokines. […] The concept of chronic urticaria being an immune mediated inflammatory disorder evolved from incidental observation that recommendation of targeted immunomodulator biologic therapy, directed at a particular cytokine/cell receptor, administered for some other inflammatory disorder ameliorated coexisting chronic urticaria. […] The dysfunctional innate immune response in CU consequent to functional impairment of pDC to TLR9 activation disturbs the cytokine production by T-cells, mainly of IL-17A and IL-10.
#6 Pathogenesis of Chronic Urticaria: An Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4120476/
The autoimmune origin is the most accepted hypothesis advanced to explain inappropriate activation and degranulation of mast cells in urticaria. […] The complex pathway involved in triggering, maintaining, and controlling autoantibody formation against FceRI and/or IgE remains unexplained. […] Nonimmunologic agonists including substance P, endorphins, enkephalins, endogenous peptides, and somatostatin may induce regulated degranulation and liberation of proinflammatory molecules from mast cells especially when the products of activated immune system lower the cutaneous mast cell release threshold. […] The activating factors derived from inflammatory cell infiltrate surrounding dermal postcapillary venules stimulate mast cells to secrete vasoactive molecules that activate endothelial cells.
#7 Chronic UrticariaâPathogenesis, Diagnostics, Therapy and Influence of Coexisting Angioedema
https://www.mdpi.com/2077-0383/12/2/688
Urticaria is one of the most frequent dermatological diseases and it usually occurs in paroxysmal, recurrent form. Urticarial wheal is a visible edema of the skin, which is caused by the increased permeability of blood vessels. The most important role in the pathogenesis of this disease is played by histamine, which is released from mast cells. Immune mechanisms depend on IgE and its complement system. Non-immunological mechanisms, including the direct degranulation of mast cells, play a significant role as well. In about one third of patients diagnosed with chronic urticaria, IgG auto-antibodies to IgE or to IgE high-affinity receptors occur. […] Currently, two endotypes of CSU can be distinguished, which vary in terms of pathogenesis and markers of the disease, as well as clinical course and sensitivity to treatment applied: type I and IIb. Type I CSU is related to the occurrence of IgE antibodies to autoantigens such as TPO (thyroid peroxidase), TG (thyroglobulin), ds-DNA (double-stranded DNA) and Il-24. In type I, it is observed that the occurrence of allergic diseases and the total concentration of IgE are normal or even increased. Antihistamines and omalizumab used in this endotype therapy are usually effective. In type IIb CSU, IgG and IgM antibodies to IgE and high-affinity receptors for IgE (FceRI) are identified. Additionally, in the clinical course of this endotype, greater severity of symptoms and a prolonged duration of the disease, coexistence of autoimmune diseases, presence of ANA (antinuclear antibodies), elevated CRP levels, basopenia and eosinopenia in peripheral blood and reduced levels of total IgE occur.
#8 Pathogenesis of chronic urticaria. | Read by QxMD
https://read.qxmd.com/read/19400905/pathogenesis-of-chronic-urticaria
Chronic urticaria is defined as the presence of urticaria (hives) for at least 6 weeks with the assumption that it occurs daily or close to it. If we eliminate physical urticarias and urticarial vasculitis from consideration, the remainder can be divided into autoimmune chronic urticaria (45%) and idiopathic chronic urticaria (55%). The autoimmune subgroup is associated with the IgG anti-IgE receptor alpha subunit in 35-40% of patients and IgG anti-IgE in an additional 5-10%. These autoantibodies have been shown to activate blood basophils and cutaneous mast cells in vitro with augmentation of basophil activation by complement and release of C5a, in particular. […] Activation of basophils or mast cells causing histamine release is quite specific for chronic urticaria and defines the autoimmune subgroup. Although pathogenicity is not formally proven, the antibodies cause wealing upon intradermal injection, and removal of the autoantibody leads to remission. A cellular infiltrate is seen to be characterized by mast cell degranulation and infiltration of CD4+ T lymphocytes, monocytes, neutrophils, eosinophils, and basophils. The intensity of the infiltrate and clinical severity of the disease (including accompanying angio-oedema) is more severe in the autoimmune subpopulation. This latter group also has a higher evidence of human leucocyte antigen DR alleles associated with autoimmunity and a 25% incidence of antithyroid antibodies with diagnosed hypothyroidism in some.
#9 Chronic urticaria: a focus on pathogenesis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5506533/
Chronic urticaria is a spontaneous or inducible group of diseases characterized by the occurrence of wheals (and, in about half of cases, angioedema) for more than 6 weeks. […] The causes of chronic urticaria are still poorly defined, although there is growing evidence that different biologic systems including immunity, inflammation, and coagulation may take part in the pathomechanism eventually leading to mast cell and basophil degranulation and hence to wheal formation. […] Several lines of evidence indicate that different biologic systems like immunity, inflammation, and coagulation may contribute to a common mechanism leading to wheal generation. […] The bulk of studies carried out during the last 30 years have shown that different biologic systems (i.e. autoimmunity, auto-allergy, inflammation, and coagulation) may concur to produce the wheal and flare lesions as well as the angioedema that characterize chronic urticaria.
#10 Chronic urticaria: a focus on pathogenesis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5506533/
Following the first observation on skin reactivity to autologous serum that remains a cornerstone in urticaria research, the second important step in the definition of the pathogenic mechanism was the demonstration of histamine-releasing autoantibodies about 20 years ago, suggesting an autoimmune origin. […] In more recent times, the autoimmune pathogenesis hypothesis has received new, indirect but strong support from the detection of circulating autoreactive CD4 + T cells that proliferate in response to FcRI in 50% of patients with chronic urticaria examined. […] It is increasingly clear that chronic urticaria is characterized by a systemic pro-inflammatory state. […] The observation that the autologous plasma skin test (APST) may score positive in some ASST-negative patients has prompted investigation of the coagulation system in patients with chronic urticaria.
#11 Chronic urticaria: a focus on pathogenesis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5506533/
The activation of the coagulation cascade might potentially play a relevant pathogenic role if one considers that thrombin can markedly increase the vascular permeability and is a potent inducer of mast cell degranulation in experimental models. […] The pathogenesis of chronic urticaria is probably characterized by a multiplicity of mechanisms, including autoimmunity, auto-allergy, and coagulation, each of which may carry different weight in each patient.
#12 Role of Platelet-Activating Factor in the Pathogenesis of Chronic Spontaneous Urticaria
https://www.mdpi.com/1422-0067/25/22/12143
PAF is released by various cells involved in the pathogenesis of CSU. All PAF-producing cells, including mast cells, basophils, eosinophils, neutrophils, macrophages, monocytes, endothelial cells, and keratinocytes, express PAFR on their membranes. Consequently, PAF functions in both autocrine and paracrine manners. Despite the crucial role of PAF in CSU pathogenesis, both independently and through its interactions with various immune cells, PAF has not received significant attention compared to other mediators, such as histamine. PAF can induce the release of histamine, IL-4, IL-5, IL-6, and IL-13 from mast cells and basophilsâkey effector cells in CSU. Additionally, it enhances the Th2 response and recruits other inflammatory cells into the tissue, highlighting its critical role in the pathogenesis of CSU.
#13 Pathogenesis of Chronic Urticaria: An Overview
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4120476/
It may be inferred that immunologic dysregulation consequent to disturbed innate immune response alters the cytokine-chemokine network that triggers the inflammatory status contributing to the pathogenesis of CU. […] It has thus been inferred that clotting cascade may be involved in pathogenesis of urticaria and this may provide an explanation for therapeutic effects noted in some patients with drugs active on coagulation system. […] It is likely that different pathomechanistic pathways, namely, seroimmunologic autoimmune, inflammatory, cellular defects, coagulative, and complement system, are interlinked rather than separate independent cascades and there is extensive cross talk amongst them with mutual regulation of activation.
#14 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/news/20240716/Chronic-Urticaria-Addressing-unmet-needs-emerging-therapies-and-advances-in-personalized-treatment-approaches.aspx
Chronic urticaria is divided into spontaneous and inducible types. […] The pathogenesis involves the activation of skin mast cells and the subsequent release of histamine and other inflammatory mediators. […] The pathogenesis of chronic spontaneous urticaria involves complex interactions between autoimmunity, complement, coagulation, and inflammation. […] Two emerging endotypes of CSU are autoimmune CSU, mediated by Immunoglobulin G (IgG) autoantibodies, and autoallergic CSU, mediated by IgE autoantibodies. […] CIU’s pathogenesis remains unclear and is often linked to specific neoallergen production in the skin. […] CSU is considered a type 2 chronic inflammatory disease, particularly in patients with T-helper 2 (Th2) (a subset of T-helper cells)-skewed cutaneous inflammation. […] Cytokines such as Interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13, and IL-31 play significant roles in the disease’s pathogenesis. […] There is a critical need for disease-modifying treatments that address the underlying mechanisms of chronic urticaria.
#15 Immunological signature of chronic spontaneous urticaria (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2022.11309?text=fulltext
The role and relevance of mast cells in urticaria. […] Mast cells release proinflammatory factors including cytokines. […] The study of these cytokines has led to new therapeutic approaches, such as the use of nemolizumab (humanized monoclonal antibody against IL-31 receptor A). […] The effectiveness of cyclosporine A in combination with a second-generation H1 antihistamine has been demonstrated in clinical trials on CSU, but this drug cannot be recommended as a standard treatment due to its numerous side effects. […] Collectively, this review shed light on new therapeutic targets and identified potential new defense mechanisms against CSU, which is a great burden to sufferers.
#16 Chronic Urticaria, Echinacea, Autohemotherapy
https://worldallergy.org/component/content/article/chronic-urticaria-echinacea-autohemotherapy?catid=17&Itemid=101
Autoimmune phenomena, including synthesis of immunoglobulin E (IgE) to self-antigens (autoallergens) and IgG to the high-affinity IgE receptor or IgE itself, are considered to play an important role in the pathogenesis of CSU. A complex network of inflammatory molecules mediates the appearance of wheals and hives. For example, interleukin 24 (IL-24) has recently been identified as a common, specific, and functional autoallergen recognized by IgE in patients with CSU. Additionally, Feng et al. propose that upregulation of IL-9 and IL-10 favors the development of CSU, while inhibition of JAK/STAT signaling pathway can effectively suppress the activity of the disease. […] Autohemotherapy might have rapid and persistent beneficial effects in patients with autoimmune CSU, related to a possible inhibitory action on autoantibodies. Yu et al. found that injection of autologous serum for eight weeks in patients with CSU reduced disease activity and serum anti-IL-24 IgE levels, although the study lacked a control group. There is still insufficient evidence to broadly recommend the use of autohemotherapy as an effective treatment for CSU, added to the fact that its mechanism of action is not well understood.
#17 Urticaria and infections | Allergy, Asthma & Clinical Immunology | Full Text
https://aacijournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1710-1492-5-10
Urticaria is a group of diseases that share a distinct skin reaction pattern. Triggering of urticaria by infections has been discussed for many years but the exact role and pathogenesis of mast cell activation by infectious processes is unclear. […] Nevertheless, the exact role and pathogenesis of mast cell activation by infectious processes remains unclear. […] The pathogenetic mechanisms by which infections may induce urticaria are far from being clear. Several hypotheses have been developed, particularly regarding the link with Helicobacter pylori. There is increasing evidence for systemic effects of gastric Helicobacter pylori infection, which may be involved in extra-gastrointestinal disorders such as vascular, autoimmune and skin diseases. […] In chronic urticaria several studies have described specific immune responses to Helicobacter pylori infection.
#18 Urticaria and infections | Allergy, Asthma & Clinical Immunology | Full Text
https://aacijournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1710-1492-5-10
Host factors like the presence in gastric mucosa of Lewis b antigen, a receptor for Helicobacter pylori, could be an individual susceptibility factor for infection and indirectly for development of other symptoms related to the antimicrobial immune response. […] Regarding the pathogens that have been described in spontaneous chronic urticaria some of these mechanisms have been described for persistent infections with Helicobacter pylori infection, streptococci, staphylococci, and yersinia.
#19 The Role of Infection and Autoimmunity in Urticaria and Angioedema as a Common Entity – European Medical Journal
https://www.emjreviews.com/allergy-immunology/article/the-role-of-infection-and-autoimmunity-in-urticaria-and-angioedema-as-a-common-entity-j010121/
Autoimmune mechanisms are contributing to the pathogenesis of chronic urticaria; different pathogenic autoantibodies, causing a release of histamine after reaction with IgE epitopes, or with the -chain of Fc epsilon RI receptors, are considered. […] Chronic urticaria comprises both CSU and chronic inducible urticaria that includes physical and non-physical urticarias. […] CSU is a common and complex condition lasting for more than six weeks, and occurs without an identifiable causative factor. […] The understanding, knowledge, and management of urticaria and angioedema are rapidly increasing. […] Data obtained indicated viral infection as a potential trigger and sometimes as the main aetiologic agent in causing acute or chronic urticaria. […] The author can hypothesise that the underlying lasting immune response to an infection, rather than infection itself, is the causative factor for persistence of urticaria, alongside autoimmune factors.
#20 Does Singulair help hives (chronic idiopathic urticaria)? – Los Angeles Allergist
https://allergylosangeles.com/allergy-blog/does-singulair-help-hives-chronic-idiopathic-urticaria/
Chronic urticaria (CU) is a condition characterized by recurring, itchy hives and angioedema that significantly impacts quality of life. […] Leukotrienes, which play a central role in inflammation, have been implicated in CU pathogenesis, particularly in cases where histamine pathways are insufficiently responsive. […] Studies have identified elevated leukotriene levels in patients with antihistamine-refractory CU, suggesting an enhanced leukotriene-mediated inflammatory response in this subgroup. […] Leukotriene antagonists, such as montelukast, act by selectively inhibiting the binding of cysteinyl leukotrienes to their receptors, notably the CysLT1 receptor. […] This blockade reduces leukotriene-induced inflammatory effects, including decreased vascular permeability and attenuated immune cell recruitment.
#21 Hives – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Hives
Mechanisms other than allergen-antibody interactions are known to cause histamine release from mast cells. Many drugs, for example morphine, can induce direct histamine release not involving any immunoglobulin molecule. Also, a diverse group of signaling substances called neuropeptides, have been found to be involved in emotionally induced hives. […] Chronic idiopathic hives has been anecdotally linked to stress since the 1940s. A large body of evidence demonstrates an association between this condition and both poor emotional well-being and reduced health-related quality of life. A link between stress and this condition has also been shown. Some cases have been thought to be due to stress, including an association between post-traumatic stress and chronic idiopathic hives. In most cases of chronic idiopathic urticaria, no cause is identified.
#22 Can Stress Cause Hives?
https://www.everydayhealth.com/hives/can-stress-cause-hives/
Stress can cause a lot of weird things to happen to your body. But can it cause hives, too? […] While its possible for stress to trigger hives, experts say it probably isnt to blame in most cases. […] For most individuals, stress isnt an independent risk factor for hives or else wouldnt we all have hives? […] Its much more likely that stress can trigger hives in people who are already susceptible to getting them, he says. […] If you fall into one of those groups, stress may trigger hives. But for other people, stress alone may not be enough to trigger hives. […] An exception to the rule is one form of chronic hives: cholinergic urticaria (where the hives are triggered by elevated body temperature), in which emotional stress can induce the rash, says Anthony M. Rossi, MD, an assistant attending dermatologist at Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City.
#23 Can Stress Cause Hives?
https://www.everydayhealth.com/hives/can-stress-cause-hives/
Stress may influence hives in another way, too, if that stress causes you to pick or scratch your skin (a common habit, Dr. Friedman says). […] Friction or pressure on the skin is a risk factor for hives, and the act of scratching skin can cause the release of the chemical histamine, he says. […] Another mechanism by which stress affects hives is in people who have a condition called dermatographia, Dr. Rossi says. […] Doctors arent entirely sure what causes dermatographia, but its estimated to affect 2 to 5 percent of the population. […] Whether or not stress helps trigger hives, the opposite is certainly true: Hives can cause a lot of stress in people who are prone to them. […] If stress is contributing to hives for you, then controlling stress can help. Not only does managing stress lessen the frequency or severity of hives, but youll also reap all the other physical, mental, and emotional benefits of coping with stress, Elmariah says. […] Stress alone usually isnt enough to trigger hives, but stress may cause the condition in people who are already prone to hives. […] If stress causes you to scratch your skin, you may develop a hive. Scratching causes the release of the chemical histamine, which can cause a hive.
#24 Chronic Urticaria: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/1050052-overview
Urticaria is not a single disease but a reaction pattern that represents cutaneous mast cell degranulation, with the condition being defined as chronic if lesions recur for longer than 6 weeks. […] Several theories regarding the pathogenesis of chronic urticaria exist but none has been conclusively established. […] The mast cell is the primary agent in the pathogenesis of urticaria. Dermal mast cell stimulation results in the release of both preformed (histamine) and newly formed (prostaglandin) mediators, as well as cytokines (interleukin [IL]1, tumor necrosis factor- [TNF-]) from cytoplasmic granules, which cause wheal formation, vasodilatation, and erythema. […] The complex nature of the pathogenesis of urticaria beyond the release of histamine from dermal mast cells may explain why antihistamines alone are not always effective therapy.
#25 Urticaria | Nature Reviews Disease Primers
https://www.nature.com/articles/s41572-022-00389-z
Urticaria is an inflammatory skin disorder that affects up to 20% of the world population at some point during their life. […] Chronic urticaria (CU) is either spontaneous or inducible, lasts 6 weeks and persists for 1 year in most patients. […] The pathogenesis of CSU consists of several interlinked events involving autoantibodies, complement and coagulation. […] Current urticaria treatment aims at complete response, with a stepwise approach using second-generation H1 antihistamines, omalizumab and cyclosporine. […] Novel treatment approaches centre on targeting mediators, signalling pathways and receptors of mast cells and other immune cells. […] Further research should focus on defining disease endotypes and their biomarkers, identifying new treatment targets and developing improved therapies.
#26 Treatment of Autoimmune Urticaria with Low-dose Cyclosporin A: A One-year Follow-up | HTML | Acta Dermato-Venereologica
https://www.medicaljournals.se/acta/content/html/10.2340/00015555-0939
Patients with AIU represent a more serious type of chronic urticaria that does not respond to treatment with antihistamine doses above the usual daily recommendations, but responds completely to treatment with systemic corticosteroids. […] Cyclosporin A (CsA) is an alternative treatment to corticosteroids because it inhibits cell-mediated immunity by down-regulating Th1 lymphocyte responses and antibody formation and inhibits the release of mast-cell mediators. […] Chronic AIU is caused by IgG antibodies to the subunit of the IgE receptor, which probably plays a role in mast cell activation and release of both pre-formed and newly formed mediators. Mast cell degranulation also releases various chemokines and cytokines that are involved in urticaria formation. […] The main mechanism of action of CsA consists in inhibition of HT-cell function. In stimulated T cells, CsA inhibits activation by suppressing IL-2 production and expression.
#27 Treatment of Autoimmune Urticaria with Low-dose Cyclosporin A: A One-year Follow-up | HTML | Acta Dermato-Venereologica
https://www.medicaljournals.se/acta/content/html/10.2340/00015555-0939
In stimulated mast cells, CsA decreases histamine release and there is decreased production of chemotactic factors and down-regulation of various cell adhesion molecules. […] Because of its mechanism of action, CsA seems to be a very effective treatment in CIU, with only minor and dose-related side-effects. […] The negativity of the ASST test 36 months after the end of treatment in 78.3% of patients is noteworthy, as it shows that treatment with CsA can cause suppression of the autoimmunity in a significant percentage of cases, lasting even after the end of the study.
#28 Evaluation, diagnosis and management of chronic urticaria
https://www.racgp.org.au/afp/2014/september/evaluation-diagnosis-and-management-of-chronic-urt
About 60% of patients with chronic urticaria respond to H1 receptor antagonists. […] Omalizumab is an anti-IgE monoclonal antibody, which has been shown to be beneficial in the treatment of chronic urticaria. Its main mechanism of action is by reducing free IgE levels. […] A positive ASST test also correlates with the duration of the disease and the severity of the urticaria.
#29 AAIR :: Allergy, Asthma & Immunology Research
https://e-aair.org/DOIx.php?id=10.4168/aair.2016.8.5.396
In addition, how omalizumab works in CU is unclear. It is speculated that omalizumab may work by reducing levels of serum IgE and cause down-regulation of high-affinity IgE receptors on mast cells and basophils thereby reducing the proliferation, survival, and activation of these cells. […] However, the fact that omalizumab is not effective in all patients suggests involvement of mechanisms/pathways in CU other than blockade of IgE and/or the FcRI. […] Phenotypes of urticaria, including the presence or absence of autoantibodies, the cellular infiltrates seen on skin biopsy, the presence or absence of physical triggers and responsiveness to H1/H2 antihistamines and LTMAs, provide useful information regarding management using existing step care therapy recommendations and long-term prognosis. […] However, in order to develop more effective therapies for CU in the future, further research is essential to understand the pathobiology of this heterogeneous chronic and often disabling condition.
#30 Rilzabrutinib Reduces Itch and Hives in Antihistamine-Resistant Chronic Spontaneous Urticaria
https://www.ajmc.com/view/rilzabrutinib-reduces-itch-and-hives-in-antihistamine-resistant-chronic-spontaneous-urticaria
Rilzabrutinib demonstrated significant efficacy and a rapid onset of action in alleviating itch and hives in patients with moderate to severe chronic spontaneous urticaria (CSU) whose condition did not adequately respond to H1-antihistamines, suggesting a promising new treatment option for patients who continue to experience debilitating symptoms, according to a study published in JAMA Dermatology. […] Researchers do not fully understand the pathogenesis of CSU, but they estimate the allergy is an autoimmune mechanism of mast cell activation and a subsequent release of immune mediators like histamine that cause it. […] Further research is needed to determine long-term efficacy and potential harms, study authors concluded.