Choroba whipple’a
Patofizjologia i mechanizm
Choroba Whipple’a jest rzadką, wieloukładową chorobą zapalną wywołaną przez gram-dodatnią pałeczkę Tropheryma whipplei, spokrewnioną z promieniowcami i odległym krewnym Mycobacterium avium. Patogeneza choroby opiera się na specyficznej dysfunkcji układu odpornościowego gospodarza, w tym upośledzonej funkcji makrofagów jelitowych, które różnicują się do makrofagów M2, niezdolnych do całkowitej degradacji bakterii. T. whipplei zaburza cykl GTPazy Rab5, blokując przejście od wczesnych fagosomów Rab5-pozytywnych do późnych fagosomów Rab7-pozytywnych, co umożliwia przetrwanie i namnażanie się patogenu. Dodatkowo obserwuje się zmniejszoną aktywność limfocytów Th1 i zwiększoną Th2, obniżoną ekspresję CD11b na makrofagach oraz indukcję apoptozy makrofagów zależną od żywotności bakterii i syntezy białek bakteryjnych. Genetyczna predyspozycja jest potwierdzona przez zwiększoną częstość antygenu HLA-B27 oraz mutację genu IRF4, która upośledza odpowiedź immunologiczną na T. whipplei.
Patofizjologia choroby Whipple’a
Choroba Whipple’a to rzadka wieloukładowa choroba zapalna wywołana przez bakterię Tropheryma whipplei – gram-dodatnią pałeczkę spokrewnioną z promieniowcami (Actinomycetes). T. whipplei jest odległym krewnym kompleksu Mycobacterium avium, co częściowo wyjaśnia podobieństwo choroby Whipple’a do chorób wywoływanych przez bakterie MAC.123
Rola immunologii gospodarza
Dokładna patogeneza choroby Whipple’a pozostaje niejasna, jednak istnieje wystarczająco dużo dowodów, by sądzić, że układ odpornościowy gospodarza odgrywa kluczową rolę. U chorych odpowiedź zapalna na organizm jest osłabiona i obejmuje głównie zmienioną funkcję makrofagów oraz ich aktywację i upośledzoną odpowiedź limfocytów T typu 1.1
Czynniki gospodarza odgrywają istotną rolę patogenną, na co wskazuje dwu- do trzykrotny wzrost częstości występowania antygenu HLA-B27 wśród osób dotkniętych chorobą. To sugeruje, że predyspozycja genetyczna może umożliwiać rozwój infekcji.123
Niedawno zespół badaczy franco-amerykańskich odkrył mutację genu IRF4, która powoduje upośledzenie odpowiedzi immunologicznej na bakterię T. whipplei. Dysfunkcja tego genu sprawia, że pacjenci są podatni na zakażenie T. whipplei, co stanowi pierwszy znany genetyczny czynnik predysponujący do rozwoju choroby Whipple’a.1
Zaburzenia funkcji makrofagów
Najnowsze badania sugerują, że to specyficzna dla gospodarza dysfunkcja makrofagów jelitowych jest odpowiedzialna za przewlekłe zakażenie T. whipplei. Moos i współpracownicy wykazali, że T. whipplei, szczególnie u pacjentów z chorobą Whipple’a, wyzwala różnicowanie monocytów do makrofagów aktywowanych alternatywnie (M2). Ta podklasa makrofagów nie wykazuje defektu w fagocytozie T. whipplei, ale niezdolność do całkowitej degradacji bakterii.1
Badania wykazały, że makrofagi pacjentów z chorobą Whipple’a mają upośledzoną zdolność do degradacji antygenów bakteryjnych, co jest zgodne z przedłużającym się utrzymywaniem się resztek bakteryjnych w makrofagach jelitowych po terapii.12
T. whipplei zaburza cykl GTPazy Rab5 i jej deplecję z błon fagosomalnych, blokując przejście od wczesnych fagosomów Rab5-pozytywnych do późnych fagosomów Rab7-pozytywnych. Ingerując w aktywność Rab5, T. whipplei tworzy chimeryczny kompartment Rab5 i Rab7 niezdolny do fuzji z lizosomami, w którym patogen może przetrwać i namnażać się.1
Zaburzenia immunomodulacji
Bakteria powoduje również zaburzoną immunomodulację ze zwiększonym wydzielaniem IL-16, zmniejszoną produkcją IL-10 i dysregulacją śluzówkowych limfocytów T pomocniczych.1 U pacjentów z chorobą Whipple’a obserwuje się zmniejszoną aktywność limfocytów T pomocniczych typu 1 (Th1) i zwiększoną aktywność limfocytów T pomocniczych typu 2 (Th2).12
Makrofagi zakażone bakteriami wykazują obniżoną ekspresję CD11b, co prowadzi do nieprawidłowej prezentacji antygenów. Makrofagi te nie są w stanie przekształcić się w dojrzałe fagosomy i obniżają ekspresję tioredoksyny. Upośledzenie różnicowania komórek T-helper 1 prowadzi do niezdolności układu odpornościowego do zabicia bakterii.12
Badania wykazały zmniejszoną produkcję interleukiny-12, IL-2 i interferonu gamma, którym towarzyszy zwiększone wydzielanie IL-4. Są to główne cechy tej wadliwej odpowiedzi immunologicznej.1 U pacjentów z chorobą Whipple’a zaobserwowano również, że fagocyty układu odpornościowego (makrofagi) nie wytwarzają wystarczająco pewnych substancji sygnałowych (monokin), takich jak interleukina-12.1
Apoptoza makrofagów
T. whipplei indukuje apoptozę makrofagów poprzez szlak zewnętrzny. Indukcja apoptozy zależy od żywotności bakterii, a hamowanie syntezy białek bakteryjnych zmniejsza program apoptotyczny wywołany przez T. whipplei. Indukcji apoptozy towarzyszy również masywna degradacja zarówno pro-, jak i anty-apoptotycznych mediatorów.1
Badacze stwierdzili, że indukcja apoptozy wymaga żywotności bakterii i syntezy białek de novo, ponieważ komórki zakażone bakteriami zabijanymi termicznie lub traktowane chloramfenikolem czy streptomycyną nie ulegały apoptozie. Wykazano również, że indukcja apoptozy była związana z replikacją T. whipplei: zapobieganie apoptozie poprzez hamowanie kaspaz inicjujących 8 i 10 powodowało znaczne zmniejszenie replikacji bakterii.1
Mechanizm zakażenia i rozprzestrzeniania
T. whipplei jest zwykle przenoszona drogą pokarmową do ludzkiego organizmu. Bakteria początkowo atakuje śluzówkę jelita cienkiego, tworząc małe zmiany (uszkodzenia) w ścianie jelita. Bakterie uszkadzają również drobne, włosowate wypustki (kosmki) wyściełające jelito cienkie.12
Bakteria T. whipplei wnika do jelit głównie przez nabłonek jelita cienkiego, a następnie może dotrzeć do każdego innego narządu, w tym serca, ośrodkowego układu nerwowego, stawów, węzłów chłonnych, płuc, oczu, nerek, szpiku kostnego i skóry. Tkanki są zakażane przez naciek makrofagów zawierających T. whipplei.1
Z błony śluzowej jelit bakterie rozprzestrzeniają się poprzez naczynia limfatyczne do krezkowych i śródpiersiowych węzłów chłonnych oraz do krążenia ogólnoustrojowego. Organizmy zostały wykryte w zastawkach serca pacjentów z sercową postacią choroby Whipple’a oraz w OUN pacjentów z chorobą neurologiczną.12
Zmiany histopatologiczne
Choroba Whipple’a charakteryzuje się obecnością piankowatych makrofagów w blaszce właściwej, które są dodatnie w barwieniu PAS (kwas nadjodowy-Schiffa).1 Te piankowate makrofagi można łatwo zobaczyć naciekające tkanki przy użyciu mikroskopii świetlnej, zwłaszcza gdy do przekrojów histologicznych stosuje się barwienie PAS.1
Najbardziej nasilone i spójne zmiany występują w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Mikroskopia świetlna pokazuje makrofagi pozytywne w barwieniu kwasem nadjodowym-Schiffa, które zniekształcają architekturę kosmków. Gram-dodatnie, kwasoodporne ujemne pałeczki (T. whipplei) są widoczne w blaszce właściwej i w makrofagach.1
Naciek z makrofagów zakażonych bakteriami może leżeć głęboko w stosunku do błony śluzowej (potencjalnie nawet z zajęciem przezmurowym mięśni) i może pozostać niepobrana w powierzchownych biopsjach, nawet w przypadkach z dużym obciążeniem chorobą.1
Zespół zaburzonego wchłaniania
Choroba Whipple’a uszkadza kosmki jelitowe, upośledzając wchłanianie składników odżywczych. Niedobory żywieniowe są powszechne u osób z chorobą Whipple’a i mogą prowadzić do zmęczenia, osłabienia, utraty masy ciała i bólu stawów.1
Zaburzenia wchłaniania obserwowane w jelicie cienkim, związane z tym schorzeniem, wynikają z zaburzenia normalnej funkcji kosmków w wyniku nacieku blaszki właściwej jelita cienkiego.1 Zniszczenie nabłonka jelita cienkiego prowadzi do biegunki z powodu zmniejszonego wchłaniania i zwiększonego wycieku wody i substancji rozpuszczonych. Zaburzenia wchłaniania składników odżywczych są odpowiedzialne za utratę masy ciała i niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.1
Przewlekła biegunka jest najprawdopodobniej spowodowana przewlekłym zespołem złego wchłaniania i enteropatią z utratą białka w wyniku zakażenia jelita cienkiego przez T. whipplei. Aktywne zapalenie jelit obserwowane mikroskopowo nie jest powszechnym objawem raportowanym w chorobie Whipple’a, ale może być objawem ciężkości choroby.1
Diagnostyka i leczenie
Diagnostyka molekularna
Zastosowanie reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) pozwoliło na identyfikację unikalnego bakteryjnego 16S rybosomalnego RNA w tkance jelitowej i limfatycznej u 5 pacjentów z chorobą Whipple’a, który był nieobecny u 10 pacjentów kontrolnych.1 Techniki PCR są coraz częściej wykorzystywane do identyfikacji bakteryjnych cząsteczek 16S rDNA i innych ukierunkowanych powtarzających się sekwencji Tropheryma whipplei.1
Rozpoznanie definitywne ustala się na podstawie dodatnich wyników histologicznych w barwieniu PAS wraz z dodatnim wynikiem PCR. Rozpoznanie w przypadkach, gdy objawy żołądkowo-jelitowe są nieobecne, może być trudne.12
Implikacje terapeutyczne
Choroba Whipple’a jest postępującą i potencjalnie śmiertelną chorobą. Nieleczona choroba ma przebieg postępujący i śmiertelny. Wiele antybiotyków jest skutecznych (np. trimetoprim/sulfametoksazol, penicylina, cefalosporyny). Leczenie antybiotykami powinno być rozpoczęte wcześnie, preferowane są leki, które dobrze przenikają przez barierę krew-mózg, zapobiegając nawrotom neurologicznym, biorąc pod uwagę częste zajęcie OUN i fakt, że jest to najczęstsza lokalizacja nawrotów.12
Nawroty są częste i mogą wystąpić po latach. Po przerwaniu antybiotykoterapii istnieje 9-15% ryzyko utajenia się T. whipplei w organizmie przez wiele lat, głównie u pacjentów z zajęciem OUN.12
Leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do progresji zakażenia i może stanowić drugi czynnik w patogenezie choroby. Stosowanie leków immunosupresyjnych w leczeniu stawów (choroba często jest błędnie diagnozowana jako seronegatywna choroba reumatyczna) może przyspieszyć wystąpienie choroby jelitowej lub innych chorób układowych.12
Podsumowanie mechanizmów patogenezy
Podsumowując, patogeneza choroby Whipple’a obejmuje złożoną interakcję między czynnikami gospodarza a bakterią T. whipplei:
- Predyspozycja genetyczna (związek z HLA-B27, mutacja genu IRF4)12
- Zaburzenia funkcji makrofagów i ich niezdolność do eliminacji bakterii12
- Zaburzenia równowagi między odpowiedzią Th1 i Th2, z przewagą Th212
- Zmniejszona ekspresja CD11b na monocytach prowadząca do nieprawidłowej prezentacji antygenów12
- Indukcja apoptozy makrofagów przez T. whipplei, co sprzyja replikacji bakterii12
- Blokowanie przejścia od wczesnych do późnych fagosomów poprzez ingerencję w cykl GTPazy Rab51
- Naciek blaszki właściwej jelita przez makrofagi zawierające T. whipplei, prowadzący do zaburzenia funkcji kosmków i zespołu złego wchłaniania12
Ta złożona patogeneza wyjaśnia rzadkość inwazyjnego zakażenia w porównaniu z rozpowszechnieniem przewlekłego nosicielstwa i możliwość reinfekcji, czasami innym szczepem.1 Defekt immunologiczny wydaje się być dość specyficzny dla T. whipplei, ponieważ pacjenci nie są ogólnie dotknięci innymi zakażeniami.1
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.