Choroba whipple’a
Etiologia i przyczyny
Choroba Whipple’a jest rzadką, układową infekcją wywołaną przez Gram-dodatnią bakterię Tropheryma whipplei, która atakuje głównie błonę śluzową jelita cienkiego, prowadząc do uszkodzenia kosmków jelitowych i zespołu złego wchłaniania. Diagnostyka opiera się na wykryciu PAS-dodatnich inkluzji w makrofagach biopsji jelita cienkiego oraz potwierdzeniu obecności DNA bakterii metodą PCR genu 16S rRNA. Choroba dotyka głównie osoby rasy białej w wieku 65-84 lat, z przewagą mężczyzn, a czynniki ryzyka obejmują ekspozycję na glebę i zwierzęta gospodarskie oraz defekty odporności komórkowej, w tym mutacje genu IRF4 i obecność antygenu HLA-B27. T. whipplei jest powszechnie obecna w środowisku, jednak choroba rozwija się u mniej niż 1 na 1 milion osób, co wskazuje na istotną rolę predyspozycji immunogenetycznych i zaburzeń odpowiedzi immunologicznej, zwłaszcza defektów funkcji limfocytów T CD4+ i makrofagów.
Etiologia choroby Whipple’a
Choroba Whipple’a jest rzadką, układową chorobą zakaźną wywołaną przez Gram-dodatnią bakterię o nazwie Tropheryma whipplei (dawniej T. whippelii). Bakteria ta została zidentyfikowana w 1991 roku, a szczegółowo opisana w 1992 roku dzięki zastosowaniu nowej techniki identyfikacji mikroorganizmów opartej na sekwencjonowaniu DNA kodującego ich 16S rybosomalny RNA.12 Chociaż już w 1907 roku George Hoyt Whipple podejrzewał czynnik zakaźny jako przyczynę choroby, skuteczne leczenie antybiotykami nie zostało odnotowane aż do 1952 roku.3
T. whipplei jest laseczką Gram-dodatnią, dodatnią w barwieniu PAS (kwas nadjodowy Schiffa), ale ujemną w barwieniu na kwaśność. Bakteria ta atakuje przede wszystkim błonę śluzową jelita cienkiego, tworząc małe owrzodzenia (zmiany) w ścianie jelita i uszkadzając drobne, włoskowate wypustki (kosmki), które wyściełają jelito cienkie.45 Uszkodzenie kosmków jelitowych prowadzi do zaburzeń wchłaniania tłuszczów i innych składników odżywczych, co skutkuje zespołem złego wchłaniania.67
Pochodzenie i występowanie bakterii
T. whipplei wydaje się być organizmem powszechnie występującym w środowisku, szczególnie w glebie, ściekach i wodzie.89 Bakteria ta została wykryta w próbkach gleby, ścieków, wody oraz w kale i ślinie zdrowych osób.1011 Badania wykazały, że do 48% populacji ogólnej w Europie i nawet 72% w Senegalu posiada przeciwciała przeciwko T. whipplei, co wskazuje na powszechne narażenie na tę bakterię.12
DNA bakterii T. whipplei wykryto w Europie w 1,5-4% próbek kału od bezobjawowych osób z populacji ogólnej, w porównaniu do 12-25% próbek pobranych od pracowników oczyszczalni ścieków, osób zakażonych HIV i osób bezdomnych, co wskazuje, że te grupy mają wyższe ryzyko rozwoju choroby Whipple’a przy ekspozycji na bakterię.13 Pomimo powszechnego występowania bakterii, choroba Whipple’a jest niezwykle rzadka, dotykając mniej niż 1 na 1 milion osób.14
Drogi transmisji
Dokładny sposób przenoszenia T. whipplei nie jest w pełni poznany. Uważa się, że bakteria może być przenoszona drogą pokarmową.1516 Niektórzy badacze sugerują, że bakteria wnika do organizmu przez układ pokarmowy, prawdopodobnie przez spożywanie zanieczyszczonej żywności lub wody.1718
Nie ma dowodów na przenoszenie choroby z osoby na osobę, ani na występowanie ognisk epidemicznych.19 Chociaż istnieją ograniczone dowody sugerujące, że choroba może być przenoszona między sąsiadami i w obrębie rodzin, transmisja nie jest w pełni zrozumiała.20 Człowiek jest jedynym znanym gospodarzem dla tej bakterii.2122
Czynniki predysponujące do rozwoju choroby Whipple’a
Defekty immunologiczne
Pomimo powszechności bakterii T. whipplei w środowisku, tylko niewielki odsetek osób rozwija chorobę Whipple’a. Sugeruje to, że specyficzne defekty w układzie odpornościowym mogą predysponować do rozwoju choroby po ekspozycji na bakterię.2324
Chorzy na chorobę Whipple’a często mają subtelne defekty odporności komórkowej, które predysponują do zakażenia T. whipplei.25 Badania wykazały, że pacjenci z chorobą Whipple’a mają zmienioną odpowiedź zapalną, upośledzającą funkcję makrofagów i normalną odpowiedź limfocytów T.26 Choroba Whipple’a wiąże się z defektami w limfocytach T CD4+, które są niezbędne do obrony gospodarza i regulacji immunologicznej.27
Guérin i współpracownicy zaobserwowali, że choroba Whipple’a dotyka tylko niewielką liczbę osób zakażonych T. whipplei (0,01%) i stwierdzili dużą częstotliwość bezobjawowego nosicielstwa.28 Trotta i współpracownicy zaobserwowali, że pacjenci z chorobą Whipple’a nie wykazują obwodowego białka szoku cieplnego 70 i jego kofaktora GrpE, co dowodzi, że osoby z chorobą Whipple’a nie wywołują skutecznej odpowiedzi na T. whipplei, aby kontrolować rozprzestrzenianie się bakterii.29
Bakteria otacza się błoną biologiczną lub powłoką białkową, która prawdopodobnie zawiera tkanki gospodarza, co pozwala jej na inwazję tkanek bez wykrycia przez układ odpornościowy.30 Organizm ten jest pobierany przez makrofagi, które można obserwować w barwieniu PAS.31
Predyspozycje genetyczne
Istnieją silne dowody na genetyczną predyspozycję do rozwoju choroby Whipple’a. Badania wykazały związek między występowaniem choroby a obecnością antygenu HLA-B27, którego częstość jest 2-3 razy wyższa wśród osób dotkniętych chorobą w porównaniu do populacji ogólnej.3233
Badania genetyczne zidentyfikowały również związek choroby Whipple’a z allelem HLA-DRB1*13 i DQB1*06.3435 Ponadto, odkryto mutację w genie IRF4, który koduje ważne białko w układzie odpornościowym, u pacjentów z chorobą Whipple’a. Mutacja ta powoduje, że białko IRF4 staje się niefunkcjonalne, co czyni pacjentów podatnymi na zakażenie T. whipplei.3637
Badanie rodziny francuskiej, w której występowała choroba Whipple’a, wykazało, że wszyscy pacjenci z chorobą, a także bezobjawowi nosiciele bakterii, posiadali wariant genu IRF4, który różnił się jednym aminokwasem (tryptofan zamiast argininy).38 Deficyt IRF4 może powodować chorobę Whipple’a poprzez haploinsuficjencję, z zależną od wieku niepełną penetracją.39
Występowanie choroby w grupach rodzinnych sugeruje komponent immunogenetyczny.40 Możliwy defekt immunologiczny może być specyficzny dla T. whipplei, ponieważ choroba nie wiąże się z istotnie zwiększonym ryzykiem innych zakażeń.41
Czynniki ryzyka demograficzne i zawodowe
Choroba Whipple’a dotyka przede wszystkim osoby rasy białej, w średnim wieku, z przewagą mężczyzn.4243 Badania wskazują, że choroba najczęściej występuje u osób w wieku 65-84 lat.44
Zwiększone ryzyko zachorowania obserwuje się u osób, których praca wiąże się z ekspozycją na glebę lub zwierzęta gospodarskie, takich jak rolnicy i pracownicy budowlani pracujący na zewnątrz.4546 Choroba jest częstsza u rolników i osób mających kontakt z glebą i zwierzętami gospodarskimi, co sugeruje, że zakażenie jest nabywane z tych źródeł.4748
Dodatkowymi czynnikami ryzyka są osłabiony układ odpornościowy, co może wynikać z choroby wpływającej na układ odpornościowy lub przyjmowania leków immunosupresyjnych.4950
Mechanizmy patogenetyczne choroby Whipple’a
Interakcje z układem odpornościowym
Patogeneza choroby Whipple’a nie jest w pełni poznana, ale istnieją wystarczające dowody, aby sądzić, że odporność gospodarza odgrywa ważną rolę.51 Choroba Whipple’a jest prawdopodobnie wynikiem zaburzeń odpowiedzi gospodarza na bakterię T. whipplei.52
Bakteria T. whipplei ma tropizm do komórek mieloidalnych.53 Infekuje makrofagi, powodując wydzielanie interleukiny (IL)-16, apoptozę makrofagów i utratę potencjału błony mitochondrialnej.54 Organizmy charakterystycznie gromadzą się w makrofagach w błonie śluzowej dwunastnicy.55
Uważa się, że defekty w monocytach/makrofagach odgrywają ważną rolę patofizjologiczną w chorobie Whipple’a i mogą prowadzić do niezdolności zakażonej osoby do eliminacji tych bakterii.56 Unikanie odpowiedzi immunologicznej i interakcje z gospodarzem są istotne w patogenezie choroby Whipple’a.57
U pacjentów z chorobą Whipple’a obserwuje się defektywną funkcję limfocytów T (limfocytów T pomocniczych/komórek TH1), co może być ważnym czynnikiem predysponującym do choroby.58 Antygen HLA-B27 odgrywa rolę patogenną, ograniczając immunologiczną detekcję organizmu.59
Skutki kliniczne zakażenia
Bakteria T. whipplei zakaża przede wszystkim błonę śluzową jelita cienkiego, ale może rozprzestrzeniać się do wielu innych narządów, w tym serca, płuc, mózgu, stawów i oczu.6061 Zakażenie jelita cienkiego prowadzi do uszkodzenia kosmków jelitowych i zaburzeń wchłaniania składników odżywczych.6263
Kliniczne objawy choroby Whipple’a są wynikiem infiltracji tkanek przez patogen i związanej z tym odpowiedzi zapalnej.64 W klasycznej postaci jelitowej choroby Whipple’a, bakterie i komórki zapalne naciekają błonę śluzową jelita cienkiego i węzły chłonne krezkowe, powodując zespół złego wchłaniania z wynikającą z tego utratą masy ciała, biegunką i bólem brzucha, a rzadziej krwawieniem z przewodu pokarmowego.65
Zakażenie może również prowadzić do niedożywienia i niedoborów witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.66 Powikłania nieleczonej choroby Whipple’a wynikają głównie z niedoborów żywieniowych, ponieważ zakażenie zaburza proces wchłaniania w jelicie cienkim.67
Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego w chorobie Whipple’a wiąże się ze złym rokowaniem i bez leczenia jest nieodwracalnie śmiertelne.68 Choroba Whipple’a może powodować leukoencefalopatię, która może rozwijać się miesiącami lub latami.69 Zgłaszano również przypadki objawów podobnych do udaru związanych z zapaleniem naczyń mózgowych w wyniku krwiopochodnego rozprzestrzeniania się zakażenia T. whipplei, a także nawracającego udaru zatorowego wtórnego do zapalenia wsierdzia wywołanego przez T. whipplei.70
Rozpoznanie i leczenie choroby Whipple’a
Diagnostyka
Rozpoznanie choroby Whipple’a opiera się na badaniu histopatologicznym biopsji z jelita cienkiego i analizie PCR genu 16S rRNA dla T. whipplei.71 Diagnoza jest stawiana histopatologicznie poprzez wykrycie PAS-dodatnich inkluzji w histiocytach/makrofagach w blaszce właściwej z biopsji błony śluzowej jelita cienkiego, ale także innych tkanek, takich jak płyn stawowy, węzły chłonne, płyn mózgowo-rdzeniowy i zastawki serca.72
Bezpośrednia wizualizacja żywych lub martwych bakterii jest możliwa za pomocą mikroskopii elektronowej, jednak nie jest dostępna w wielu ośrodkach i obecnie rzadko potrzebna, gdy dostępne stało się badanie 16S rRNA.73
Ważne jest, aby wiedzieć, że T. whipplei szybko staje się niewykrywalna po rozpoczęciu terapii, co może prowadzić do fałszywie ujemnych wyników, ponieważ wielu pacjentów otrzymuje antybiotyki przed poddaniem się szeroko zakrojonym badaniom diagnostycznym w kierunku tej choroby.74
Leczenie
Podstawą leczenia choroby Whipple’a jest antybiotykoterapia.75 Zazwyczaj konieczne są długie kursy leczenia, aby zapobiec nawrotom.76
Leczenie choroby Whipple’a z zapaleniem wsierdzia obejmuje penicylinę G (2 miliony jednostek międzynarodowych dożylnie co 4 godziny) lub ceftriakson (2 g dożylnie raz dziennie) przez 4 tygodnie, a następnie TMP-SMX 160 mg/800 mg dwa razy dziennie przez 1 rok.77
Najczęściej stosowane leczenie obejmuje 2-tygodniowe podawanie dożylne cefalosporyn, a następnie doustne podawanie sulfonamidów przez 1-2 lata.78
Choroba Whipple’a jest uleczalna przy odpowiednim leczeniu.79 Nieleczona, choroba może być śmiertelna.80 Bez odpowiedniego leczenia antybiotykami choroba niezmiennie kończy się rozsiewem i potencjalnie może być śmiertelna.81
Rokowanie
Choroba Whipple’a jest postępującą i wyniszczającą chorobą, jeśli pozostaje niezdiagnozowana i nieleczona.82 Rokowanie w nieleczonej chorobie Whipple’a jest niepomyślne.83
Szczególnie zajęcie ośrodkowego układu nerwowego w chorobie Whipple’a wiąże się ze złym rokowaniem i bez leczenia jest nieodwracalnie śmiertelne.84
Stosowanie leków immunosupresyjnych w leczeniu dolegliwości stawowych (gdy choroba jest czasami błędnie diagnozowana jako seronegatywna choroba reumatyczna) może przyspieszyć wystąpienie choroby jelitowej lub innej choroby układowej.85
Choroba Whipple’a błędnie zdiagnozowana jako zapalna choroba reumatoidalna była opisywana w licznych badaniach, ale żaden z takich przypadków nie wydaje się prowadzić do śmiertelnego wyniku.86
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.