Choroba parkinsona
Etiologia i przyczyny
Choroba Parkinsona (PD) to postępujące schorzenie neurodegeneracyjne charakteryzujące się utratą 60-70% neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej, co prowadzi do obniżenia poziomu dopaminy i zaburzeń motorycznych oraz niemotorycznych. Patologicznie obserwuje się obecność ciał Lewy’ego zawierających alfa-synukleinę, dysfunkcję mitochondriów oraz utratę neuronów noradrenergicznych. Etiologia PD jest wieloczynnikowa, obejmująca zarówno czynniki genetyczne (mutacje w 23 genach PARK, m.in. SNCA, LRRK2, PINK1, GBA), jak i środowiskowe, takie jak ekspozycja na pestycydy (np. paraquat, rotenon), metale ciężkie, rozpuszczalniki przemysłowe oraz urazy głowy. W około 5-15% przypadków występuje dziedziczne podłoże, natomiast w 95% PD ma charakter sporadyczny, wynikający z interakcji poligenowej predyspozycji i czynników środowiskowych.
Choroba Parkinsona – Etiologia
Choroba Parkinsona (PD) jest postępującym, neurodegeneracyjnym schorzeniem, którego przyczyny pozostają w dużej mierze niewyjaśnione. Uważa się, że etiologia choroby Parkinsona obejmuje złożoną interakcję czynników genetycznych i środowiskowych, które ostatecznie prowadzą do obumierania komórek nerwowych produkujących dopaminę w obszarze mózgu zwanym istotą czarną (substantia nigra)12. Proces neurodegeneracyjny, rozpoczynający się na długo przed pojawieniem się objawów klinicznych, prowadzi do zaburzeń motorycznych i niemotorycznych charakterystycznych dla choroby.
Zmiany patologiczne w mózgu
W mózgu osób z chorobą Parkinsona dochodzi do kilku kluczowych zmian patologicznych. Najbardziej charakterystyczną zmianą jest utrata neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej, co prowadzi do obniżenia poziomu dopaminy w mózgu. Gdy poziom dopaminy ulega obniżeniu, aktywność mózgu staje się nieprawidłowa, co skutkuje zaburzeniami ruchu i innymi objawami choroby Parkinsona23. Przy pojawaniu się objawów klinicznych, osoby z chorobą Parkinsona straciły już 60-70% komórek produkujących dopaminę4.
Oprócz utraty neuronów dopaminergicznych, w mózgu osób z chorobą Parkinsona obserwuje się również utratę neuronów produkujących noradrenalinę, która kontroluje wiele funkcji organizmu, w tym ciśnienie krwi25. Noradrenalina jest ważna w układzie współczulnym, który reguluje naszą odpowiedź „walcz lub uciekaj”5.
Kolejną charakterystyczną zmianą w mózgu osób z chorobą Parkinsona jest obecność ciał Lewy’ego – nieprawidłowych skupisk białka alpha-synukleiny67. Ciała Lewy’ego występują w przeżywających neuronach dopaminergicznych i uważa się, że zawierają one ważną wskazówkę co do przyczyny choroby Parkinsona8. Alpha-synukleina jest białkiem znajdowanym we wszystkich ciałach Lewy’ego. Występuje ona w formie skupionej, której komórki nie mogą rozłożyć, i jest obecnie ważnym obszarem badań nad chorobą Parkinsona6.
Zmiany w mitochondriach mogą powodować uszkodzenia komórek. Zmiany te zostały zaobserwowane w mózgach osób z chorobą Parkinsona6. Dysfunkcja mitochondriów w komórkach nerwowych istoty czarnej prowadzi do ich degradacji i obumierania9.
Czynniki genetyczne
Choroba Parkinsona jest w większości przypadków schorzeniem sporadycznym, jednak w około 5-15% przypadków występuje rodzinne występowanie choroby1011. Zidentyfikowano szereg genów związanych z podwyższonym ryzykiem rozwoju choroby Parkinsona, chociaż dokładne mechanizmy, przez które te zmiany genetyczne powodują chorobę lub wpływają na ryzyko jej rozwoju, nie są w pełni zrozumiałe112.
Dotychczas zidentyfikowano 23 geny PARK powiązane z chorobą Parkinsona. Mutacje w genach PARK wykazują dziedziczenie autosomalnie dominujące (np. SNCA, LRRK2, VPS32) lub autosomalnie recesywne (np. PRKN, PINK1, DJ-1, FBX07, ATP13A2, VPS13C)1113. Zaangażowanie niektórych z tych genów nie zostało jednoznacznie potwierdzone, a inne są uważane za czynniki ryzyka11.
Mutacje w genach SNCA (kodującym alfa-synukleinę), LRRK2 i VPS35 są odpowiedzialne głównie za wczesne formy choroby Parkinsona, które rozwijają się u młodych osób13. Geny PARKIN, PINK1, DJ1 i FBX07, ATP13A2 i VPS13C są zaangażowane w funkcje mitochondriów, organelli, których rolą jest dostarczanie niezbędnej energii do komórki dla prawidłowego funkcjonowania13.
Mutacje w genie GBA, znanym z powodowania choroby Gauchera, również zwiększają ryzyko rozwoju choroby Parkinsona14. Badania wykazały, że osoby z mutacją tego genu, które były narażone na pestycydy, miały dwukrotnie wyższe ryzyko rozwoju choroby Parkinsona; u osób z mutacją, które nie były narażone na pestycydy, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka14.
W przypadku 95% przypadków choroby Parkinsona nie stwierdza się mutacji w genach związanych z formami dziedzicznymi. Choroba Parkinsona jest w tych przypadkach wieloczynnikowa, występująca u osób genetycznie predysponowanych, narażonych na jeden lub więcej czynników środowiskowych15.
Czynniki środowiskowe
Istnieją dowody sugerujące, że czynniki środowiskowe mogą zwiększać ryzyko rozwoju choroby Parkinsona, chociaż ich bezpośredni związek przyczynowy nie został jednoznacznie ustalony116.
Ekspozycja na pestycydy i herbicydy jest jednym z najlepiej udokumentowanych czynników ryzyka środowiskowego. Metaanaliza obejmująca 89 badań, w tym 6 badań prospektywnych i 83 badania kliniczno-kontrolne, wykazała, że narażenie na pestycydy może zwiększać ryzyko rozwoju choroby Parkinsona nawet o 80%17. Szczególnie paraquat (herbicyd strukturalnie bardzo podobny do MPP+), glifosat i rotenon (pestycydy) są selektywnymi inhibitorami kompleksu I i powodują zmniejszenie liczby neuronów dopaminergicznych w modelach zwierzęcych choroby Parkinsona1819.
Narażenie na niektóre toksyny, takie jak MPTP (1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna), może prowadzić do rozwoju objawów parkinsonizmu. W 1983 roku odkryto, że MPTP jest związane z degeneracją nigrostriatalną, gdy kilka osób rozwinęło typowe objawy choroby Parkinsona po wstrzyknięciu sobie narkotyku zanieczyszczonego MPTP18. MPTP jest metabolizowane do neurotoksyny MPP+ (1-metylo-4-fenylopirydynium), która jest inhibitorem kompleksu I mitochondrialnego, selektywnie uszkadzającym komórki dopaminergiczne w istocie czarnej18.
Inne czynniki środowiskowe, które mogą zwiększać ryzyko rozwoju choroby Parkinsona, to narażenie na metale ciężkie, rozpuszczalniki przemysłowe, takie jak trichloroetylen (TCE) i perchloroetylen (PCE), oraz zanieczyszczenia powietrza2021. Życie na obszarach wiejskich, spożywanie wody ze studni, a także bliskość zakładów przemysłowych lub kamieniołomów również były wiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby2217.
Urazy głowy, zwłaszcza powtarzające się lub ciężkie, również są wiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby Parkinsona w późniejszym życiu71623.
Czynniki ochronne
Interesujące jest, że niektóre czynniki związane ze stylem życia mogą zmniejszać ryzyko rozwoju choroby Parkinsona. Palenie tytoniu było intensywnie badane w kontekście choroby Parkinsona, z przeważnie spójnymi wynikami. Większość raportów epidemiologicznych to badania kliniczno-kontrolne wykazujące zmniejszone ryzyko rozwoju choroby Parkinsona, a większe badania kohortowe również są zgodne24. Duża metaanaliza obejmująca 44 badania kliniczno-kontrolne i 8 badań kohortowych z 20 krajów wykazała odwrotną korelację między paleniem a chorobą Parkinsona, z łącznym względnym ryzykiem 0,39 dla aktualnych palaczy24.
Spożycie kofeiny również wydaje się mieć działanie ochronne. Kilka badań wykazało zmniejszone ryzyko rozwoju choroby Parkinsona wśród osób pijących kawę25. Kofeina jest antagonistą receptora adenozyny A2A, co uważa się za ochronne w chorobie Parkinsona i wykazano jej działanie neuroprotekcyjne w mysim modelu choroby25. Wcześniej donoszono, że istnieje 25% zmniejszenie ryzyka rozwoju choroby Parkinsona wśród osób pijących kawę25.
Regularna aktywność fizyczna, szczególnie we wczesnym okresie życia, wydaje się również zmniejszać ryzyko rozwoju choroby Parkinsona26.
Hipotezy patogenetyczne
Istnieje kilka hipotez dotyczących patogenezy choroby Parkinsona. Hipoteza stresu oksydacyjnego sugeruje, że wolne rodniki powstające w wyniku metabolizmu oksydacyjnego dopaminy odgrywają rolę w rozwoju lub progresji choroby17. Związek choroby Parkinsona ze zwiększonym obrotem dopaminy, zmniejszonymi mechanizmami ochronnymi przed tworzeniem wolnych rodników (glutationu), zwiększonym poziomem żelaza (co ułatwia tworzenie wolnych rodników) oraz zwiększoną peroksydacją lipidów pomaga wspierać hipotezę oksydacyjną27.
Inna hipoteza sugeruje, że zaburzenia w funkcjonowaniu układu immunologicznego i neuroinflammacja odgrywają ważną rolę w patogenezie choroby Parkinsona28. Neuroinflammacja, czyli stan zapalny w obrębie mózgu, jest powszechnie obserwowana w chorobie Parkinsona i wielu innych zaburzeniach neurologicznych29.
Interakcja jelitowo-mózgowa również jest przedmiotem badań. Sugeruje się, że choroba Parkinsona może rozprzestrzeniać się z jelit do pnia mózgu i dalej przez mózg lub system węchowy30. Wsparcie dla interakcji jelitowo-mózgowej pochodzi z eksperymentu, w którym mikroflorę jelitową wyizolowaną od pacjentów z chorobą Parkinsona, po przeszczepieniu do transgenicznych myszy z alfa-synukleiną, prowadziło do deficytów motorycznych, a leczenie antybiotykami złagodziło niektóre z tych defektów, podczas gdy rekolonizacja mikrobiologiczna pogorszyła patofizjologię31.
Wpływ wieku i płci
Wiek jest największym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby Parkinsona2432. Mediana wieku zachorowania wynosi 60 lat, a częstość występowania choroby wzrasta z wiekiem do 93,1 (na 100 000 osobolat) w grupach wiekowych między 70 a 79 lat24.
Płeć również odgrywa rolę – mężczyźni są około dwukrotnie bardziej narażeni na zachorowanie na chorobę Parkinsona w porównaniu z kobietami2131. Jednakże u kobiet choroba zwykle postępuje szybciej21.
Zróżnicowanie geograficzne i etniczne
Istnieją różnice międzykulturowe w występowaniu choroby Parkinsona, z wyższą częstością występowania w Europie, Ameryce Północnej i Ameryce Południowej w porównaniu z krajami afrykańskimi, azjatyckimi i arabskimi24. Badania wykazały również wyższą częstość występowania choroby Parkinsona u osób rasy białej w porównaniu z osobami rasy czarnej lub azjatyckiej, przy czym lokalizacja geograficzna może być jednym z powodów tego wyższego ryzyka33.
Podsumowanie etiologii choroby Parkinsona
Choroba Parkinsona jest złożonym schorzeniem neurodegeneracyjnym, którego etiologia i mechanizmy patogenetyczne pozostają nie do końca poznane. Podczas gdy niewielka część pacjentów z chorobą Parkinsona ma monogenową przyczynę swojej choroby, większość przypadków prawdopodobnie nie jest związana z określoną nieprawidłowością genetyczną11.
Zamiast tego, prawdopodobne jest, że ryzyko choroby Parkinsona jest częściowo determinowane przez kombinację czynników podatności poligenowej, a czynniki środowiskowe mogą również przyczyniać się do ryzyka choroby11. Jednocześnie związek między rozwojem choroby a czynnikami takimi jak palenie tytoniu, kofeina i narażenie na pestycydy pozostaje nie do końca wyjaśniony11.
Badania trwają, aby lepiej zrozumieć złożoną interakcję między genetyką, środowiskiem i procesami starzenia, które prowadzą do neurodegeneracji charakterystycznej dla choroby Parkinsona. Identyfikacja dokładnych mechanizmów przyczynowych może ostatecznie prowadzić do opracowania skuteczniejszych strategii leczenia i potencjalnych interwencji profilaktycznych34.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.