Aspergiloza – Patofizjologia i mechanizm

Aspergiloza
Patofizjologia i mechanizm

Aspergiloza to grupa zakażeń wywoływanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, z dominującym patogenem Aspergillus fumigatus, którego konidia o średnicy 2-3 μm umożliwiają głęboką penetrację dróg oddechowych. Inwazyjna aspergiloza płucna (IPA) charakteryzuje się angioinwazją, uszkodzeniem śródbłonka, zakrzepicą i wysoką śmiertelnością sięgającą nawet 90% w grupach wysokiego ryzyka, zwłaszcza u pacjentów z neutropenią i immunosupresją. Patogeneza obejmuje wdychanie konidiów, ich kiełkowanie, nitkowaty wzrost i penetrację tkanek, a także produkcję toksyn takich jak gliotoksyna, które hamują fagocytozę. Kluczowe mechanizmy obronne gospodarza to fagocytoza przez makrofagi pęcherzykowe i neutrofile, generacja reaktywnych form tlenu oraz tworzenie zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofilowych (NETs). Zaburzenia tych mechanizmów, np. w mukowiscydozie czy rozstrzeniach oskrzeli, sprzyjają kolonizacji i rozwojowi choroby. Odpowiedź immunologiczna zależy od równowagi Th1/Th2, gdzie Th1 i IFN-γ są kluczowe dla odporności ochronnej.

Wprowadzenie do aspergilozy
Cykl zakaźny Aspergillus
Czynniki wirulencji Aspergillus

Cechy morfologiczne i strukturalne
Enzymy i toksyny
Mechanizmy pozyskiwania składników odżywczych

Patogeneza aspergilozy inwazyjnej

Fazy rozwoju infekcji
Rola hipoksji w patogenezie
Fermentacja alkoholowa a patogeneza

Mechanizmy obronne gospodarza

Naturalne bariery ochronne
Odpowiedź immunologiczna

Czynniki ryzyka aspergilozy inwazyjnej

Niedobory odporności
Rola kortykosteroidów
Predyspozycje genetyczne

Patogeneza różnych postaci klinicznych aspergilozy

Inwazyjna aspergiloza płucna
Przewlekła aspergiloza płucna
Aspergiloma
Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna

Aspergillus fumigatus a patogeneza aspergilozy

Adaptacja do środowiska gospodarza
Inwazja naczyniowa
Interakcje z mikrobiomem

Oporność na leki przeciwgrzybicze
Implikacje kliniczne i terapeutyczne

Kolejne rozdziały

Wprowadzenie do aspergilozy

Aspergiloza to spektrum zakażeń powodowanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus. Gatunkami najczęściej wywołującymi tę chorobę są A. fumigatus, A. terreus, A. flavus i A. niger. Aspergillus fumigatus stanowi dominujący patogen odpowiedzialny za większość przypadków aspergilozy i jest głównym czynnikiem etiologicznym zwiększonej częstości występowania inwazyjnej aspergilozy (IA) u pacjentów z upośledzoną odpornością.¹² Kliniczne zespoły aspergilozy zależą od statusu immunologicznego gospodarza, przy czym inwazyjne postaci dominują u osób z niedoborami odporności. Do najważniejszych postaci klinicznych należą inwazyjna aspergiloza płucna, przewlekła aspergiloza płucna (CPA), aspergiloma oraz alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA).³

Inwazyjna aspergiloza jest chorobą o wysokiej śmiertelności, sięgającej w niektórych grupach pacjentów nawet 90%. Postępy w zrozumieniu patogenezy A. fumigatus, interakcji między grzybem a gospodarzem oraz czynników przyczyniających się do ogólnego potencjału patogennego tego organizmu są kluczowe dla opracowania skuteczniejszych metod diagnostycznych i terapeutycznych.¹²

Cykl zakaźny Aspergillus

Cykl zakaźny Aspergillus rozpoczyna się od produkcji konidiów (zarodników bezpłciowych), które łatwo rozprzestrzeniają się w powietrzu, zapewniając wszechobecność zarówno w środowiskach wewnętrznych, jak i zewnętrznych. Główną drogą zakażenia człowieka jest wdychanie tych unoszących się w powietrzu konidiów, po którym następuje ich osadzanie się w oskrzelikach lub przestrzeniach pęcherzykowych.¹

U zdrowych osób konidia, które nie zostały usunięte przez oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, napotykają komórki nabłonkowe lub makrofagi pęcherzykowe, będące głównymi fagocytami rezydującymi w płucach. Makrofagi pęcherzykowe są przede wszystkim odpowiedzialne za fagocytozę i zabijanie konidiów Aspergillus, a także za inicjowanie prozapalnej odpowiedzi, która rekrutuje neutrofile do miejsca zakażenia. Ryzyko rozwoju inwazyjnej aspergilozy wynika głównie z dysfunkcji tych mechanizmów obronnych gospodarza w połączeniu z cechami grzyba, które umożliwiają przeżycie i wzrost A. fumigatus w środowisku płucnym.¹²

Średnia wielkość konidiów A. fumigatus (2-3 μm) jest idealna do wnikania głęboko do pęcherzyków płucnych, podczas gdy większe konidia innych patogenów ludzkich, w tym A. flavus i A. niger (3-5 μm), mogą być łatwiej usuwane przez oczyszczanie śluzowo-rzęskowe górnych dróg oddechowych.¹²

Czynniki wirulencji Aspergillus

Cechy morfologiczne i strukturalne

Do kluczowych czynników wirulencji A. fumigatus należą:¹²

Wielkość konidiów (2-3 μm) umożliwiająca głęboką penetrację dróg oddechowych¹
Termotolerancja – zdolność do wzrostu w temperaturze ciała ludzkiego¹
Hydrofobiny i melanina na powierzchni konidiów, zapewniające ochronę przed fagocytozą¹²
Zdolność do adaptacji do środowiska gospodarza¹
Właściwości angioinwazyjne, pozwalające na penetrację naczyń krwionośnych¹

Enzymy i toksyny

Genom A. fumigatus koduje rozbudowany arsenał enzymów degradacyjnych, które w środowisku naturalnym umożliwiają rozkład materii roślinnej. Chociaż wiele z tych enzymów jest specyficznych dla komponentów ścian komórkowych roślin, prawdopodobne jest, że niektóre enzymy grzybowe są zaangażowane w patogenezę, ponieważ nitkowaty wzrost w organizmie ssaka wymaga rozkładu tkanki gospodarza dla pozyskiwania składników odżywczych i inwazji.¹

A. fumigatus wytwarza szereg metabolitów toksycznych, które hamują fagocytozę przez makrofagi i neutrofile. Do najważniejszych należą:¹²

Gliotoksyna – hamuje fagocytozę i zmniejsza wrażliwość konidiów na opsonizację, zwiększając zdolność grzyba do inwazji OUN poprzez endocytozę komórek śródbłonka¹²
Aflatoksyny – silnie kancerogenne mykotoksyny produkowane głównie przez A. flavus¹
Asp f1 – główny alergen A. fumigatus, będący rybotoksyną, która wiąże przeciwciała IgE u pacjentów z ABPA; ma właściwości alergiczne, cytotoksyczne i inwazyjne¹²

Mechanizmy pozyskiwania składników odżywczych

A. fumigatus wykorzystuje dwa systemy do pozyskiwania żelaza: pobieranie żelaza za pośrednictwem sideroforów oraz asymilację redukcyjną żelaza. A. fumigatus produkuje cztery znane siderofory, małe chelatory specyficzne dla żelaza trójwartościowego.¹ Badania te pokazują wszechstronność wyczuwania składników odżywczych, ich pozyskiwania i biosyntezy, co przyczynia się do ogólnego potencjału patogennego A. fumigatus.¹

Czynnik transkrypcyjny SrbA jest głównym regulatorem odpowiedzi grzyba na hipoksję in vivo i jest niezbędny w wielu procesach biologicznych, w tym w homeostazie żelaza, oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze i wirulencji. W konsekwencji utrata SrbA prowadzi do niezdolności A. fumigatus do wzrostu w warunkach niskiego stężenia żelaza, wyższej wrażliwości na azolowe leki przeciwgrzybicze i całkowitej utraty wirulencji w modelach mysich inwazyjnej aspergilozy płucnej (IPA).¹

Patogeneza aspergilozy inwazyjnej

Fazy rozwoju infekcji

Patogeneza inwazyjnej aspergilozy obejmuje kilka kluczowych etapów:¹²

Wdychanie konidiów i osadzanie się ich w drogach oddechowych¹
Kiełkowanie konidiów, które uniknęły zniszczenia przez układ odpornościowy gospodarza¹
Nitkowaty wzrost strzępków, prowadzący do penetracji nabłonka i następnie śródbłonka naczyniowego¹
Angioinwazja powodująca uszkodzenie śródbłonka i wywołująca prozapalną odpowiedź, ekspresję czynnika tkankowego i aktywację kaskady krzepnięcia¹
Powstawanie zakrzepów wewnątrznaczyniowych i miejscowego zawału tkanki¹²

Rozprzestrzenianie się fragmentów strzępków jest zwykle ograniczone, a rozsiew przez krwiobieg występuje tylko u osób z ciężkim upośledzeniem odporności.¹

Rola hipoksji w patogenezie

Badania sugerują, że w momencie zakażenia, martwica i stan zapalny powodują uszkodzenie tkanki, co zmniejsza dostępne stężenie tlenu z powodu lokalnego zmniejszenia perfuzji, czyli przepływu płynów do narządów.¹ W przypadku A. fumigatus stwierdzono, że metabolity wtórne hamują rozwój nowych naczyń krwionośnych, prowadząc do uszkodzenia tkanki, hamowania naprawy tkanki i ostatecznie lokalnych hipoksycznych mikrośrodowisk.¹

Wykazano występowanie hipoksycznych mikrośrodowisk podczas inwazyjnych zakażeń grzybiczych płuc w różnych modelach immunologicznych inwazyjnej aspergilozy płucnej (IPA) u myszy.¹ Hipoksja jako wynik uszkodzenia tkanki płucnej z powodu nierozwiązanego zapalenia podczas inwazyjnej aspergilozy płucnej wiąże się ze złym rokowaniem.¹

Odpowiedź zapalna w wyniku śmierci komórek w warunkach hipoksji prowadzi do rekrutacji komórek odpornościowych, aktywacji szlaków sygnałowych i indukcji cytokin i chemokin prozapalnych.¹ Badania wskazują, że odpowiedź zapalna podczas inwazyjnej aspergilozy płucnej, a w szczególności oś IL-1, napędza rozwój hipoksji, co sugeruje potencjalną terapię immunomodulacyjną skierowaną na odpowiedź zapalną IL-1 w celu poprawy wyników leczenia aspergilozy.¹

Fermentacja alkoholowa a patogeneza

W warunkach hipoksji A. fumigatus wykorzystuje szlak fermentacji alkoholowej za pośrednictwem dekarboksylazy pirogronianowej PdcA i dehydrogenazy alkoholowej AlcC.¹ Badania na szczepach pozbawionych genu alcC wykazały inny fenotyp in vivo w mysich modelach IPA, mimo trwałego wzrostu szczepów z deficytem fermentacji etanolowej w warunkach hipoksji.¹

Zmniejszenie obciążenia grzybiczego u myszy zakażonych szczepem alcC może sugerować, że ta odpowiedź jest częściowo skuteczna w ograniczaniu wzrostu grzybów, ale z ubocznym uszkodzeniem gospodarza, które prowadzi do śmiertelności.¹

Mechanizmy obronne gospodarza

Naturalne bariery ochronne

Obrona gospodarza przeciwko wdychanym zarodnikom rozpoczyna się od warstwy śluzu i działania rzęsek w drogach oddechowych.¹ Normalnie mechanizm oczyszczania śluzowo-rzęskowego dróg oddechowych płuc usuwa wdychane cząstki. Jednak u osób z chorobami płuc, takimi jak mukowiscydoza lub rozstrzenie oskrzeli, ten mechanizm oczyszczania śluzowo-rzęskowego jest upośledzony, a zarodniki Aspergillus (o średnicy 2-5 μm) mogą kolonizować drogi oddechowe i zatoki.¹

Odpowiedź immunologiczna

Rozpoznanie Aspergillus przez komórki układu odpornościowego gospodarza odbywa się głównie za pośrednictwem receptorów rozpoznających wzorce (PRR) TLR1, TLR2, TLR4, TLR6 i receptora lektyny typu C, czyli dektyny-1.¹ Makrofagi pęcherzykowe rozpoznają i fagocytują grzyby, których (1,3)-glukan jest związany z dektyną-1.¹

Neutrofile są profesjonalnymi fagocytami odgrywającymi kluczową rolę w odporności wrodzonej. Rekrutacja neutrofili jest niezbędna do skutecznego oczyszczania z Aspergillus, ponieważ atakują one kiełkujące konidia i pozakomórkowe strzępki, które uniknęły nadzoru makrofagów.¹

Mechanizm obejmuje:¹

Fagocytozę
Generację reaktywnych form tlenu (ROS) za pośrednictwem oksydazy fosforanu dinukleotydu nikotynamidu i adeniny (NADPH)
Produkcję laktoferryny
Tworzenie zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofilowych (NETs)

Eliminacja codziennie wdychanych konidiów zależy głównie od odpowiedzi odporności wrodzonej, ale leczenie poważnych zakażeń Aspergillus opiera się na współpracy układu odporności adaptacyjnej, który reaguje na sygnały generowane przez odporność wrodzoną.¹

Układ odporności komórkowej T współdziała z odpowiedzią odporności wrodzonej na wiele sposobów. Równowaga między podzbiorami Th1 i Th2 determinuje jakość i wynik odpowiedzi immunologicznej gospodarza.¹ Komórki Th1 specyficzne dla antygenów są kluczowymi źródłami odporności ochronnej zależnej od IFN-γ na A. fumigatus.¹

Czynniki ryzyka aspergilozy inwazyjnej

Niedobory odporności

Głównymi niedoborami odporności gospodarza odpowiedzialnymi za zwiększone ryzyko inwazyjnej aspergilozy są neutropenia i immunosupresja wywołana kortykosteroidami, a konsekwencje patologiczne inwazyjnej aspergilozy w tych warunkach immunosupresji różnią się.¹

Przedłużająca się neutropenia jest klasycznie definiowana jako najbardziej dominujący czynnik ryzyka inwazyjnej aspergilozy i często jest wynikiem wysoce cytotoksycznych terapii, takich jak cyklofosfamid, który jest stosowany u pacjentów po przeszczepach lub z chorobami hematologicznymi.¹ Zmniejszona liczba neutrofili hamuje zdolność organizmu do odpowiedzi immunologicznej przeciwko patogenom.¹

Osoby z upośledzoną odpornością, takie jak pacjenci poddawani przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych, chemioterapii w białaczce lub z AIDS, są narażone na zwiększone ryzyko inwazyjnych zakażeń aspergilozą.¹ Jeśli podstawowa neutropenia nie zostanie skorygowana, dojdzie do szybkiego i niekontrolowanego wzrostu strzępkowego inwazyjnych grzybów i negatywnych skutków zdrowotnych.¹

Rola kortykosteroidów

Kortykosteroidy również upośledzają funkcję makrofagów i neutrofili.¹ Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów zwiększa ryzyko przewlekłych postaci inwazyjnej aspergilozy, co obserwuje się zwłaszcza u pacjentów długotrwale przyjmujących kortykosteroidy i osób z przewlekłą chorobą ziarniniakową, charakteryzującą się dziedzicznym defektem komórek fagocytarnych.¹

Dramatyczne różnice zarówno w rozwoju grzybów, jak i odpowiedzi gospodarza w każdym schemacie immunosupresyjnym podkreślają znaczenie badania patogenezy Aspergillus w kontekście statusu immunologicznego gospodarza i późniejszej odpowiedzi na zakażenie grzybicze.¹

Predyspozycje genetyczne

Istnieją dowody na genetyczną predyspozycję do rozwoju aspergilozy. Badania sugerują występowanie rodzinne ABPA na poziomie 4,9%.¹ Polimorfizmy w lektynie wiążącej mannozę (MBL) i TLR4 przyczyniają się do podatności gospodarza na zakażenie.¹

Identyfikacja czynników genetycznych warunkujących podatność jest niezbędna dla zapobiegania i leczenia inwazyjnej aspergilozy.¹

Patogeneza różnych postaci klinicznych aspergilozy

Inwazyjna aspergiloza płucna

Inwazyjna aspergiloza płucna (IPA) jest najcięższą postacią aspergilozy, występującą u pacjentów z upośledzoną odpornością. Charakteryzuje się szybkim niszczeniem nabłonka płucnego, inwazją naczyniową i zakrzepicą, często prowadzącą do zawału płuca.¹

U osób z upośledzoną odpornością inwazja naczyniowa jest znacznie częstsza i może prowadzić do zawału, krwotoku i martwicy tkanki płucnej.¹ Śmiertelność inwazyjnej aspergilozy wynosi 20% po 6 miesiącach, ale może być znacznie wyższa u niektórych grup pacjentów.¹

Głównymi zagrożeniami są:¹

Szybki, niekontrolowany wzrost strzępek grzybni
Uszkodzenie naczyń krwionośnych i tworzenie zakrzepów
Rozsiew do innych narządów u pacjentów z ciężkim upośledzeniem odporności

Przewlekła aspergiloza płucna

W przewlekłej aspergilozie płucnej (CPA) przyczyną jest kolonizacja w warunkach strukturalnej choroby płuc, takiej jak wcześniejsza jamista choroba z innego procesu, na przykład gruźlicy.¹

Osoby z przewlekłą aspergilozą płucną (CPA) zazwyczaj mają tworzenie się ziarniniaków i konsolidację pęcherzykową. W ziarniniakach można zaobserwować strzępki.¹

Aspergiloma

Aspergilomy występują u pacjentów z istniejącymi jamami w płucach, zwłaszcza jamami spowodowanymi gruźlicą. W jamach tych tworzą się kule grzybni (fungus ball), które można zobaczyć na zdjęciu rentgenowskim jako strukturę nieprzepuszczalną dla promieni, zmieniającą swoje położenie, gdy pacjent zmienia pozycję z pionowej na leżącą.¹

Grzyb osiedla się w jamie i może swobodnie rosnąć. Układ odpornościowy nie jest w stanie przeniknąć do jamy.¹ Aspergillus jest również zdolny do wytwarzania enzymów, które niszczą otaczający miąższ płuc, umożliwiając dalszą ekspansję kuli grzyba.¹

U pacjentów z chorobą podstawową płuc, kolonizacja Aspergillus w istniejącej wcześniej jamie pozwala na utworzenie dużej masy strzępków grzybni, fibryny i innych resztek tworzących aspergiloma.¹

Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna

Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA) jest zarówno reakcją nadwrażliwości typu I (atopową), jak i typu III. Kompleksy immunologiczne i komórki zapalne są odkładane w błonie śluzowej oskrzeli, prowadząc do martwicy tkanki i nacieku eozynofilowego, czyli reakcji typu III.¹

Aspergillus zwykle nie jest usuwany z dróg oddechowych mimo odpowiedzi immunologicznej. Enzymy proteolityczne są uwalniane przez komórki odpornościowe, a toksyny są uwalniane przez grzyby. Razem prowadzą one do rozstrzeni oskrzeli, które są najbardziej wyraźne w centralnych częściach dróg oddechowych.¹

W przypadku ABPA konidia Aspergillus nie wywołują typowej odpowiedzi immunologicznej, zamiast tego aktywują limfocyty T CD4+ TH2.¹ Patogeneza obejmuje zaburzoną odpowiedź Th2, prowadzącą do podwyższonych poziomów IgE, nacieku eozynofilowego i przewlekłego zapalenia ograniczonego do korków śluzowych oskrzeli.¹

Dysfunkcja produkcji cytokin, wraz z czynnikami genetycznymi, zaostrza chorobę, przy czym polimorfizmy w lektynie wiążącej mannozę (MBL) i TLR4 przyczyniają się do podatności gospodarza.¹

Aspergillus fumigatus a patogeneza aspergilozy

Adaptacja do środowiska gospodarza

A. fumigatus ma zdolność do skutecznej kolonizacji i infekowania ludzi, co jest częściowo związane z wielkością jego konidiów (2-3,5 μm), która jest mniejsza niż u innych patogenów, takich jak A. flavus i A. niger (3-5 μm), co sprzyja unikaniu oczyszczania śluzowo-rzęskowego i głębszemu osadzaniu się w płucach.¹

Programowanie genetyczne napędzające kiełkowanie zarodników grzybiczych do komórek rosnących wegetatywnie jest słabo poznane, jednak proces kiełkowania jest niezbędny dla większości chorób grzybiczych przenoszonych przez zarodniki. Wyniki badań wskazują, że kiełkowanie po osadzeniu w płucach jest kluczowym czynnikiem determinującym wyniki choroby.¹

Inwazja naczyniowa

Po kiełkowaniu nitkowaty wzrost strzępków prowadzi do penetracji nabłonka, a następnie penetracji śródbłonka naczyniowego. Proces angioinwazji powoduje uszkodzenie śródbłonka i wywołuje odpowiedź prozapalną, ekspresję czynnika tkankowego i aktywację kaskady krzepnięcia. Prowadzi to do zakrzepicy wewnątrznaczyniowej i miejscowego zawału tkanki, jednak rozsiew fragmentów strzępków jest zwykle ograniczony. Rozprzestrzenianie się przez krwiobieg występuje tylko u osób z ciężkim upośledzeniem odporności.¹

Inwazja naczyniowa jest prawdopodobnie mechanizmem powstawania bólu głowy w przypadku zakażenia OUN aspergilozą. Mechanizm patologiczny inwazyjnej aspergilozy polega na inwazji naczyniowej z następowym zawałem tkanki i martwicą. W związku z tym zajęcie naczyń mózgowych jest prawdopodobnie mechanizmem bólu głowy u pacjenta z zakażeniem aspergilozą.¹

Interakcje z mikrobiomem

Odpowiedzi immunologiczne są wpływane przez zmiany w produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych przez mikrobiom jelitowy, które kierują komórki w stronę odpowiedzi Th2, co jest synchronizowane przez wrodzone komórki limfoidalne.¹

Zarówno astma, jak i mukowiscydoza niekorzystnie wpływają na oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, prawdopodobnie przyczyniając się do zmniejszonej zdolności do szybkiego usuwania wdychanych konidiów Aspergillus przed kontaktem elementów grzybiczych z wrodzonym układem odpornościowym, a tym samym ułatwiając wzrost grzybów i kolonizację błony śluzowej.¹

Oporność na leki przeciwgrzybicze

Oporność na triazole była niedawno zgłaszana w izolatach A. fumigatus hodowanych od pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Izolaty oporne na itrakonazol wykazywały również podwyższone minimalne stężenia hamujące worikonazolu, rawokonazolu i posakonazolu. Stwierdzono, że dominującym mechanizmem oporności jest substytucja leucyny 98 na histydynę w genie cyp51A, wraz z dwiema kopiami sekwencji 34-bp w tandemie w promotorze genu (TR/L98H).¹

Oporność na azole rozwinęła się u A. fumigatus i może być bardziej rozpowszechniona niż obecnie uznawana. Obecność dominującego mechanizmu oporności w izolatach klinicznych sugeruje, że izolaty z tym mechanizmem rozprzestrzeniają się w naszym środowisku.¹

Nabyta oporność na azole rozwija się w odpowiedzi na ekspozycję grzybów na związki azolowe. Wykazano, że oporność na azole rozwija się po ekspozycji u pacjenta i w warunkach rolniczych.¹

Implikacje kliniczne i terapeutyczne

Zrozumienie patogenezy A. fumigatus i jego interakcji z układem odpornościowym gospodarza ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych strategii leczenia. Aktualnie dostępne terapie przeciwgrzybicze dla inwazyjnej aspergilozy obejmują:¹²

Worikonazol – lek pierwszego wyboru
Posakonazol
Izawukonazol
Amfoterycyna B (alternatywa)
Echinokandyny – nowsza klasa leków blokujących syntezę ściany komórkowej w Candida i Aspergillus¹

Jednak rosnąca oporność na triazole stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne.¹ Badania sugerują, że leki z klasy echinokandyn są równie skuteczne w leczeniu inwazyjnych zakażeń Aspergillus jak amfoterycyna B, ale mają znacznie mniejsze ryzyko efektów ubocznych.¹

Obiecującym kierunkiem badań jest wykorzystanie terapii immunomodulacyjnych, takich jak blokada receptora IL-1, która może zmniejszać hipoksję płucną podczas inwazyjnej aspergilozy i prowadzić do poprawy wyników leczenia.¹

Opracowanie szczepionek przeciwko inwazyjnej aspergilozie jest również badane, a białko AFMP4 A. fumigatus, które zostało zidentyfikowane na poziomie molekularnym, może służyć jako obiecujący kandydujący antygen do opracowywania takich szczepionek.¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Pathogenesis of Aspergillus fumigatus in Invasive Aspergillosis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2708386/
Aspergillus species are globally ubiquitous saprophytes found in a variety of ecological niches. Almost 200 species of aspergilli have been identified, less than 20 of which are known to cause human disease. Among them, Aspergillus fumigatus is the most prevalent and is largely responsible for the increased incidence of invasive aspergillosis (IA) in the immunocompromised patient population. IA is a devastating illness, with mortality rates in some patient groups reaching as high as 90%. Studies identifying and assessing the roles of specific factors of A. fumigatus that contribute to the pathogenesis of IA have traditionally focused on single-gene deletion and mutant characterization. In combination with recent large-scale approaches analyzing global fungal responses to distinct environmental or host conditions, these studies have identified many factors that contribute to the overall pathogenic potential of A. fumigatus. Here, we provide an overview of the significant findings regarding A. fumigatus pathogenesis as it pertains to invasive disease.
#1 Pathogenesis of Aspergillus fumigatus in Invasive Aspergillosis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2708386/
The severity and increased incidence of IA necessitate a better understanding of the interplay between host and fungus that contributes to A. fumigatus pathogenesis. Pathogenesis and virulence are terms used here in the context of altered host immune function, as this organism is inherently an opportunistic pathogen, and disease pathology and progression are the result of both fungal growth and the host response. In this review, we will thus discuss the pathogenic potential of A. fumigatus as a progression of the infectious life cycle within the context of these immunodeficiencies. […] The infectious life cycle of Aspergillus begins with the production of conidia (asexual spores) that are easily dispersed into the air, ensuring ubiquity in both indoor and outdoor environments. The primary route of human infection is via the inhalation of these airborne conidia, followed by conidial deposition in the bronchioles or alveolar spaces. In healthy individuals, conidia that are not removed by mucociliary clearance encounter epithelial cells or alveolar macrophages, the primary resident phagocytes of the lung. Alveolar macrophages are primarily responsible for the phagocytosis and killing of Aspergillus conidia as well as the initiation of a proinflammatory response that recruits neutrophils to the site of infection. The risk of developing IA results primarily from a dysfunction in these host defenses in combination with fungal attributes that permit A. fumigatus survival and growth in this pulmonary environment.
#1 Pathogenesis of Aspergillus fumigatus in Invasive Aspergillosis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2708386/
The primary host immunodeficiencies that are responsible for the increased risk of IA are neutropenia and corticosteroid-induced immunosuppression, and the pathological consequences of IA under these immunosuppressive conditions differ. Prolonged neutropenia is classically defined as the most dominant risk factor for IA and is often the result of highly cytotoxic therapies such as cyclophosphamide, which is used for transplant patients or those with hematological diseases. […] The dramatic differences in both fungal development and host responses under each immunosuppressive regimen highlight the importance of studying Aspergillus pathogenesis within the context of host immune status and subsequent response to fungal infection. […] The primary route of infection with Aspergillus is via the inhalation of airborne conidia and deposition in the bronchioles or alveolar spaces. The average size of A. fumigatus conidia (2 to 3 m) is ideal for infiltrating deep into the alveoli, whereas larger conidia of other human pathogens including A. flavus and A. niger could be removed more easily by mucociliary clearance of the upper respiratory tract.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s12281-018-0310-4
Invasive aspergillosis occurs in immunosuppressed individuals and is associated with high morbidity and mortality. Understanding the host defenses and pathogen characters is important in the causation of disease. […] Neutropenia and/or corticosteroid administration increase the risk of invasive infections and majority are due to Aspergillus fumigatus. The size of the conidia, thermotolerance, hydrophobins and melanin on conidial surface, adaptability to host environment, and angioinvasive nature contribute to pathogenecity. The large conidial size, hot and humid environment, and constant exposure to high spore content are implicated in the pathogenesis of chronic invasive infections in a normal host due to Aspergillus flavus. […] The risk factors and the interplay of host pathogen in the pathogenesis of invasive aspergillosis are reviewed. Genetic predisposition and identification of such genetic factors are necessary for prevention and treatment.
#1 Pathogenesis of Aspergillus fumigatus in Invasive Aspergillosis
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2708386/
The genome of A. fumigatus encodes an extensive arsenal of degradative enzymes supporting the ubiquitous growth of this fungus on plant matter in the environment. Although many of these enzymes are specific for plant cell wall components, it is likely that some fungal enzymes may be involved in pathogenesis, since filamentous growth in the mammalian host requires the breakdown of host tissue for nutrient acquisition and invasion. […] A. fumigatus utilizes two systems for iron acquisition: siderophore-mediated iron uptake and reductive iron assimilation. A. fumigatus produces four known siderophores, small ferric-iron-specific chelators. […] Overall, these studies demonstrate the versatility of nutrient sensing, acquisition, and biosynthesis that contribute to the overall pathogenic potential of A. fumigatus.
#1 Aspergillosis: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/960938-overview
Aspergillus causes a spectrum of disease, from colonization to hypersensitivity reactions to chronic necrotizing infections to rapidly progressive angioinvasion, often resulting in death. Rarely found in individuals who are immunocompetent, invasive Aspergillus infection almost always occurs in patients who are immunosuppressed by virtue of underlying lung disease, immunosuppressive drug therapy, or immunodeficiency. […] Human host defense against the inhaled spores begins with the mucous layer and the ciliary action in the respiratory tract. Macrophages and neutrophils encompass, engulf, and eradicate the fungus. However, many species of Aspergillus produce toxic metabolites that inhibit macrophage and neutrophil phagocytosis. Corticosteroids also impair macrophage and neutrophil function. […] In individuals who are immunosuppressed, vascular invasion is much more common and may lead to infarction, hemorrhage, and necrosis of lung tissue. Persons with CNPA typically have granuloma formation and alveolar consolidation. Hyphae may be observed within the granulomata.
#1
https://scite.ai/reports/pathogenesis-of-i-aspergillus-fumigatus-i-in-invasive-aspergillo-rWAe9A
Mycotoxins also inhibit phagocytosis, reduce Reactive Oxygen Species (ROS) production by neutrophils and inhibit T cell responses. […] Secretion of gliotoxin makes the fungal conidia less susceptible to opsonization increasing the fungus propensity to invade the CNS through endothelial cell endocytosis. […] Aspergillus fumigatus biofilms represent a problematic clinical entity, especially because of their recalcitrance to antifungal drugs, which poses a number of therapeutic implications for invasive aspergillosis, the most difficult-to-treat Aspergillus-related disease. […] Taken together, our results suggest that a combination of AlgL and a polyene antifungal may prove to be a new therapeutic strategy for invasive aspergillosis, while reinforcing the EPS as a valuable antibiofilm drug target.
#1 Aspergillus | EBSCO Research Starters
https://www.ebsco.com/research-starters/health-and-medicine/aspergillus
Aspergillus can adversely affect humans through three mechanisms that include infection and the production of mycotoxins (fungal toxins) and allergens. […] Invasive Aspergillus infections cause a minimum of 15,000 hospitalizations annually in the United States. […] The most common species that causes infection is fumigatus, with flavus, niger, and terreus also causing many infections. […] Even with hospitalization and antifungal drugs, invasive Aspergillus infections have a 40 to 90 percent fatality rate. […] Aspergillus also produces dozens of mycotoxins. […] The strongly carcinogenic aflatoxin mycotoxins are produced by flavus and parasiticus. […] Aspergillus frequently produces aflatoxins on damp or otherwise poorly stored crops, especially peanuts and corn (maize). […] Aspergillus produces dozens of allergens that can worsen asthma, sinusitis, and allergies.
#1 A. fumigatus Asp f 1 | Rupa Health
https://www.rupahealth.com/biomarkers/a-fumigatus-asp-f-1
Aspergillus fumigatus is a filamentous fungus known for its role in causing aspergillosis, which ranges from allergic reactions to severe invasive pulmonary diseases, particularly in immunocompromised individuals. […] One of its critical virulence factors is Asp f1, a ribotoxin and major allergen that binds IgE antibodies in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). […] Asp f1 is secreted during the active growth phase of the fungus, contributing to its pathogenicity by inhibiting protein synthesis in host cells and eliciting strong immune responses. […] A. fumigatus possesses several virulence factors, such as conidial melanin and gliotoxin, which help it evade host defenses. […] It can grow at body temperature and survive in the host’s nutrient-limited environment, making it a formidable pathogen in immunocompromised patients.
#1 Aspergillus fumigatus – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Aspergillus_fumigatus
The transcription factor SrbA is the master regulator in the fungal response to hypoxia in vivo and is essential in many biological processes including iron homeostasis, antifungal azole drug resistance, and virulence. […] Consequently, the loss of SrbA results in an inability forA. fumigatusto grow in low iron conditions, a higher sensitivity to anti-fungal azole drugs, and a complete loss of virulence in IPA (invasive pulmonary aspergillosis) mouse models. […] Both SrbA and SrbB have shown to be critical in the adaptation ofA. fumigatusin the mammalian host.
#1 Aspergillus fumigatus – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Aspergillus_fumigatus
Aspergillus fumigatusis the most frequent cause of invasive fungal infection in immunosuppressed individuals, which include patients receiving immunosuppressive therapy for autoimmune or neoplastic disease, organ transplant recipients, and AIDS patients. […] A. fumigatusprimarily causes invasive infection in the lung and represents a major cause of morbidity and mortality in these individuals. […] Additionally,A. fumigatuscan cause chronic pulmonary infections, allergic bronchopulmonary aspergillosis, or allergic disease in immunocompetent hosts. […] Immunosuppressed individuals are susceptible to invasive A. fumigatusinfection, which most commonly manifests as invasive pulmonary aspergillosis. […] Inhaled conidia that evade host immune destruction are the progenitors of invasive disease.
#1 Aspergillus fumigatus – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Aspergillus_fumigatus
Following germination, filamentous hyphal growth results in epithelial penetration and subsequent penetration of the vascular endothelium. […] The process of angioinvasion causes endothelial damage and induces a proinflammatory response, tissue factor expression and activation of the coagulation cascade. […] This results in intravascular thrombosis and localized tissue infarction, however, dissemination of hyphal fragments is usually limited. […] Dissemination through the blood stream only occurs in severely immunocompromised individuals. […] Current research suggests that upon infection, necrosis and inflammation cause tissue damage which decreases available oxygen concentrations due to a local reduction in perfusion, the passaging of fluids to organs. […] InA. fumigatusspecifically, secondary metabolites have been found to inhibit the development of new blood vessels leading to tissue damage, the inhibition of tissue repair, and ultimately localized hypoxic micro-environments.
#1 In vivo Hypoxia and a Fungal Alcohol Dehydrogenase Influence the Pathogenesis of Invasive Pulmonary Aspergillosis | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1002145
Currently, our knowledge of how pathogenic fungi grow in mammalian host environments is limited. […] To test this hypothesis, we utilized a chemical hypoxia detection agent, pimonidazole hydrochloride, in three immunologically distinct murine models of IPA (chemotherapeutic, X-CGD, and corticosteroid). In all three IPA murine models, hypoxia was observed during the course of infection. […] Consequently, in this study we present the first in vivo observations that hypoxic microenvironments occur during a pulmonary invasive fungal infection and observe that a fungal alcohol dehydrogenase influences fungal pathogenesis in the lung. Thus, environmental conditions encountered by invading pathogenic fungi may result in substantial fungal metabolism changes that influence subsequent host immune responses.
#1 Reducing hypoxia and inflammation during invasive pulmonary aspergillosis by targeting the Interleukin-1 receptor | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/srep26490
Hypoxia as a result of pulmonary tissue damage due to unresolved inflammation during invasive pulmonary aspergillosis (IPA) is associated with a poor outcome. […] The interplay between hypoxia and inflammation was investigated by in vivo imaging of hypoxia and measurement of cytokines in the lungs in a model of corticosteroid immunocompromised and in Cxcr2 deficient mice. […] Our data provides evidence that the inflammatory response during invasive pulmonary aspergillosis and in particular the IL-1 axis, drives the development of hypoxia. Targeting the inflammatory IL-1 response could be used as a potential immunomodulatory therapy to improve the outcome of aspergillosis. […] The inflammatory response as a result of hypoxic cell death leads to the recruitment of immune cells, activation of downstream signalling pathways and induction of proinflammatory cytokines and chemokines.
#1 In vivo Hypoxia and a Fungal Alcohol Dehydrogenase Influence the Pathogenesis of Invasive Pulmonary Aspergillosis | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1002145
In this study, we observe for the first time that hypoxic microenvironments do occur in three immunologically distinct murine models of IPA. We also observe that a key gene, which encodes an enzyme required for the last step of ethanol fermentation in response to hypoxia, influences IPA pathogenesis through modulation of the inflammatory response. Thus, we conclude that in vivo hypoxic microenvironments do occur during IPA and that fungal responses to these conditions can influence fungal pathogenesis. […] Our results thereby add a new in vivo stress to which human fungal pathogens must adapt to cause lethal disease, and it will be intriguing to define the occurrence of hypoxia in other models of human fungal disease. […] Our in vitro molecular genetic analyses strongly suggest that the main route of ethanol fermentation in A. fumigatus is through the pyruvate decarboxylase, PdcA, and subsequent alcohol dehydrogenase, AlcC.
#1 In vivo Hypoxia and a Fungal Alcohol Dehydrogenase Influence the Pathogenesis of Invasive Pulmonary Aspergillosis | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1002145
Despite the persistent growth of the ethanol fermentation deficient stains under hypoxia, the alcC displayed a very different phenotype in vivo in our murine models of IPA. […] The decrease in fungal burden in mice infected with the alcC strain might suggest that this response is partially effective at limiting fungal growth, but with collateral damage to the host that results in mortality. […] Altogether, in this study we present the first in vivo observations of hypoxic microenvironments during an invasive pulmonary fungal infection and shed light on how the mold A. fumigatus adapts to low oxygen environments to cause disease.
#1 Aspergillosis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Aspergillosis
Normally the mucociliary clearance mechanism of the airways of the lungs removes inhaled particles. However, in those with underlying lung diseases, such as cystic fibrosis or bronchiectasis, this mucociliary clearance mechanism is impaired and aspergillus spores (which are 2-5 m in diameter) are able to colonize the airways and sinuses. […] The current medical treatments for aggressive invasive aspergillosis include voriconazole and liposomal amphotericin B in combination with surgical debridement. […] However, a growing proportion of infections are resistant to the triazoles.
#1 Immunopathogenesis of Aspergillosis | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/78761
The range of ailments caused by Aspergillus depends on the host immune status. In atopic individuals the T helper 2 lymphocyte leads to hypersensitive response with increase in eosinophil counts and serum IgE levels. Formation of non-invasive aspergillomas is seen in CPA following repeated exposure to conidia in pre-existing cavitary lesions. IA is a destructive form of Aspergillus-related disease seen commonly in immunocompromised and critically ill patients. […] The interaction of Aspergillus with cells of the innate immune system is depicted in Figure 2. […] The recognition of Aspergillus by host immune cells is mostly via the PRRs TLR1, TLR2, TLR4, TLR6 and the C-type lectin receptor i.e. dectin-1. […] Alveolar macrophages recognize and phagocytose fungal (1,3)-glucan bound to dectin-1.
#1 Immunopathogenesis of Aspergillosis | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/78761
Neutrophils are professional phagocytes playing a pivotal role in innate immunity. Neutrophil recruitment is essential for effective Aspergillus clearing as they attack the germinating conidia and extracellular hyphae which have escaped macrophage surveillance. […] The adaptive immune response to Aspergillus infection is depicted in Figure 3. […] Antigen-specific Th1 cells are crucial sources of IFN- mediated protective immunity to A. fumigatus. […] The clinical spectrum of Aspergillus related infections depends on the host immune status ranging from allergic manifestations in immunocompetent atopic individuals to invasive disease in immunosuppressed individuals. Various components of the innate and adaptive immune system form an intricate network modulating host response to Aspergillus exposure.
#1 The Pathogenesis of Aspergillus fumigatus, Host Defense…
https://sciendo.com/pl/article/10.33073/pjm-2021-003?tab=article
The mechanism includes phagocytosis, reactive oxygen species (ROS) generations mediated by nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase (NADPH), lactoferrin production, and neutrophil extracellular traps (NETs) formation. […] The elimination of the daily-inhaled conidia mainly depends on the innate immune response, but the treatment for serious Aspergillus infections relies on the cooperation of the adaptive immune system, which responds to the signaling generated by innate immunity. […] The T cell immunity system interacts with the innate immune response in many ways. […] The balance between Th1 and Th2 subset determined the quality and outcome of host immune responses. […] The AFMP4 protein of A. fumigatus, which has been identified at the molecular levels, might serve as a promising candidate antigen for developing vaccines against invasive aspergillosis.
#1 Aspergillosis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Aspergillosis
The most frequently identified pathogens are Aspergillus fumigatus and Aspergillus flavus, ubiquitous organisms capable of living under extensive environmental stress. […] Invasive aspergillosis has a 20% mortality at 6 months. […] The major chronic, invasive, and allergic forms of aspergillosis account for around 600,000 deaths annually worldwide. […] People who are immunocompromised such as patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation, chemotherapy for leukaemia, or AIDS are at an increased risk for invasive aspergillosis infections. […] A decreased neutrophil count inhibits the ability of the body to mount immune responses against pathogens. […] If the underlying neutropenia is not fixed, rapid and uncontrolled hyphal growth of the invasive fungi will occur and result in negative health outcomes.
#1 Aspergillosis – Infectious Diseases – Merck Manual Professional Edition
https://www.merckmanuals.com/professional/infectious-diseases/fungi/aspergillosis
Invasive infections are usually acquired by inhalation of spores or, occasionally, by direct invasion through damaged skin. […] Aspergillosis can also occur in those with HIV infection/AIDS. […] A chronic form of invasive aspergillosis occasionally occurs, particularly in patients taking corticosteroids long-term and those with chronic granulomatous disease, which is characterized by a hereditary phagocytic cell defect. […] Invasive infections usually require aggressive treatment with voriconazole, posaconazole, or isavuconazonium. […] Treat invasive infections with voriconazole, posaconazole or isavuconazonium; amphotericin B is an alternative.
#1 Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis
https://www.mdpi.com/2309-608X/2/2/17
Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA), a progressive fungal allergic lung disease, is a common complication of asthma or cystic fibrosis. […] recent research has underscored the importance of Th2 immune deviation and granulocyte activation in its pathogenesis. […] Aspergillus fumigatus is a species that has a formidable array of virulence and immunoevasive properties contributing to its pathogenic potential that lead to its predominance in allergic, as well as invasive, fungal disease. […] There appears to be a genetic predisposition to developing ABPA, which is supported by work showing a familial occurrence of 4.9%. […] Both asthma and CF adversely affect mucociliary clearance, likely contributing to a reduced ability to rapidly clear inhaled Aspergillus conidia before contact of fungal elements with the innate immune system and, thereby, facilitating fungal growth and mucosal colonization.
#1 Immunology and Pathogenesis of Pulmonary Aspergillosis | SpringerLink
https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-031-76524-7_2
Aspergillus is a ubiquitous saprophytic fungus and has adapted to the environment and developed mechanisms to colonize, invade, and proliferate within the human host, leading to a spectrum of pulmonary disorders, including allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA), chronic pulmonary aspergillosis (CPA), and invasive pulmonary aspergillosis (IPA). […] The pathogenesis involves a skewed Th2 response, leading to elevated IgE levels, eosinophilic infiltration, and chronic inflammation confined within bronchial mucus plugs. […] Dysregulated cytokine production, alongside genetic factors, exacerbates the disease, with polymorphisms in mannose-binding lectin (MBL) and TLR4 contributing to host susceptibility. […] IPA, the most severe form, occurs in immunocompromised patients and is distinguished by rapid pulmonary epithelial destruction, vascular invasion, and thrombosis, often leading to lung infarction.
#1 Invasive Pulmonary Aspergillosis in Acute Leukemia: Current Issues for Pathogenesis, Diagnosis and Treatment
https://www.eurekaselect.com/node/55441/4
Invasive pulmonary aspergillosis (IPA) is a frequently life-threatening fungal infection that complicates acute leukemia patients following conventional chemotherapy and bone marrow transplantation. The mortality rate reaches 50% in leukemic patients during chemotherapy-induced neutropenia and can exceed 90% in bone marrow transplantation patients. […] Despite advances in antimicrobial therapy and supportive care, IPA remains a major clinical problem in patients with acute leukemia. Current issues for IPA in adults are reviewed.
#1 Aspergillosis – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482241/
In invasive pulmonary aspergillosis and invasive bronchial aspergillosis, the root cause is an inadequate immune response, allowing for the fungus’s growth and invasion. In chronic pulmonary aspergillosis, the cause is colonization in the setting of structural lung disease, such as prior cavitary disease from another process, such as tuberculosis. In allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) and severe asthma with fungal sensitization, the root cause is an allergic reaction to the inhaled fungal elements. The allergen involved in ABPA is almost always A. fumigatus. […] Aspergillus is notable for angioinvasion, with thrombosis of blood vessels causing tissue necrosis and allowing spread to distant sites. In patients with underlying pulmonary disease, colonization of Aspergillus in a preexisting cavity allows a large mass of fungal hyphae, fibrin, and other debris to form an aspergilloma. In the case of ABPA, Aspergillus conidia do not trigger the typical immune response and instead activate TH2 CD4 T-cells.
#1 Aspergillus fumigatus: Morphology, Pathogenesis, Lab Diagnosis
https://microbeonline.com/aspergillus-fumigatus-characteristics-pathogenesis-diagnosis/
Aspergilli are well known for their ability to grow in cavities in lungs, especially cavities caused by tuberculosis. Within the cavities, they produce an aspergilloma fungus ball, which can be seen on X-ray as a radiopaque structure that changes its position when the patient is moved from an erect to a supine position. […] Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is an infection of the bronchi by Aspergillus species. Patient with ABPA has asthmatic symptoms with a high IgE titer against Aspergillus antigens, and they expectorate bronchial plugs containing hyphae.
#1 Aspergillosis pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Aspergillosis_pathophysiology
Allergic bronchopulmonary aspergillosis is both a type I (atopic) and type III hypersensitivity immune response. […] Immune complexes and inflammatory cells are deposited within the bronchial mucosa leading to tissue necrosis and eosinophilic infiltrate, a type III reaction. […] Aspergillus is not usually cleared from the airways despite the immune response. Proteolytic enzymes are released by the immune cells, and toxins are released by the fungi. Together, these result in bronchiectasis, which is most pronounced in the central parts of the airways. […] The exact pathogenesis of allergic fungal rhinosinusitis is not fully understood. It is thought that the pathogenesis is similar to the pathogenesis of ABPA, where both type I and type III hypersensitivity responses are involved. […] The fungus settles in a cavity and is able to grow freely. The immune system is unable to penetrate into the cavity.
#1 Aspergillosis pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Aspergillosis_pathophysiology
Aspergillus is also able to produce enzymes that destroy the surrounding lung parenchyma to allow for further expansion of the fungus ball. […] Invasive Aspergillus infection almost always occurs in patients who are immunosuppressed, with underlying lung disease, on an immunosuppressive drug therapy, or with immunodeficiency. […] Underlying immunosuppression (eg, HIV disease, chronic granulomatous disease, pharmacologic immunosuppression) results in neutrophil dysfunction or a decrease in the numbers of neutrophils. Accordingly, immunosuppressed individuals are unable to mount an adequate immune response to phagocytose the organism. […] Aspergillus is able to cause skin infection either through skin wounds (primary) or from by dissemination from distant organs that have already been infected to the skin (secondary).
#1 Novel Insights into Aspergillus fumigatus Pathogenesis and Host Response from State-of-the-Art Imaging of HostâPathogen Interactions during Infection
https://www.mdpi.com/2309-608X/8/3/264
Aspergillus fumigatus spores initiate more than 3,000,000 chronic and 300,000 invasive diseases annually, worldwide. […] Depending on the hostâs immune status, inhalation of A. fumigatus spores can lead to a broad spectrum of disease, including invasive aspergillosis (IA; affecting in particular patients with chronic obstructive pulmonary disease, COPD). […] Despite staggering morbidity and mortality, the mechanisms underlying A. fumigatus pathogenesis and the concomitant host response are not fully elucidated. […] We aim to review the advanced imaging techniques applied to invertebrate and murine models of aspergillosis, which have recently provided important visually-quantitative insights into the hostâpathogen interactions within the infected host. […] The ability of A. fumigatus to efficiently colonise and infect humans has been postulated to be, in part, due to its conidial size (2â3.5 Î¼m), which is smaller than those of other pathogens like A. flavus and A. niger (3â5 Î¼m), hence favouring avoidance of mucociliary clearance and deeper lung deposition.
#1 Novel Insights into Aspergillus fumigatus Pathogenesis and Host Response from State-of-the-Art Imaging of HostâPathogen Interactions during Infection
https://www.mdpi.com/2309-608X/8/3/264
The genetic programming driving the germination of fungal spores into vegetatively growing cells is poorly understood, yet the process of germination is essential for the majority of spore-mediated fungal diseases. […] These results indicate that germination upon lung deposition is a key factor in determining disease outcomes, yet detailed characterisation of the germination of individual fungal cells is not technically feasible in murine models. […] The recent development of an optically-clear zebrafish model of IA has permitted the use of 4D confocal or widefield microscopy to visually quantify fungal development, immune cell recruitment and the A. fumigatusâhost interactions in vivo.
#1 Aspergillosis infection over 20âyears: a case report of probable vascular invasion in central nervous system | BMC Neurology | Full Text
https://bmcneurol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12883-020-01919-6
Aspergillosis infection of central nervous system (CNS) is rare and fatal. […] Vascular invasion is probably the mechanism of headache in our case with CNS aspergillosis infection. […] The pathological mechanism of invasive aspergillosis is the vascular invasion with subsequent tissue infarction and necrosis. […] Therefore, involvement of cerebral vascular is probably the mechanism of headache in the patient with aspergillosis infection.
#1 Immunopathogenesis of Aspergillosis
https://ouci.dntb.gov.ua/en/works/4wgVNRZ4/
Aspergillus species are ubiquitous saprophytes and opportunistic pathogens causing wide spectrum of diseases in humans depending on the host immune status. Following pathogen entry, various soluble bronchopulmonary factors enhance conidial clearance. However, due to virulence factors and poor host immune response Aspergillus conidia bind and damage the airway epithelium. The host immune cells like neutrophils and macrophages recognise Aspergillus spp. through various pathogen recognition receptors and form reactive oxygen species which mediate conidial killing. Neutrophils also attack extracellular hyphae by oxidative attack, non-oxidative granule proteins and neutrophil extracellular traps. In case of adaptive immunity, Th1 cells are crucial sources of IFN-Î³ mediated protective immunity. The Th17 also display a highly pro-inflammatory which is counterbalanced by a Treg cell. B cells and antibodies also enhance fungal clearance although excessive IgE production may result in atopy. The immune responses are influenced by changes in production of short-chain fatty acids by the gut microbiome which primes cells toward Th2 responses, and this is synchronized by the Innate lymphoid cells. This review provides comprehensive knowledge of various virulence factors of Aspergillus, antifungal host defences including innate and humoral immune response and regulation of host immunity by microbiome.
#1 Emergence of Azole Resistance in Aspergillus fumigatus and Spread of a Single Resistance Mechanism | PLOS Medicine
https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0050219
Resistance to triazoles was recently reported in Aspergillus fumigatus isolates cultured from patients with invasive aspergillosis. […] The ITZ-resistant isolates also showed elevated minimum inhibitory concentrations of voriconazole, ravuconazole, and posaconazole. A substitution of leucine 98 for histidine in the cyp51A gene, together with two copies of a 34-bp sequence in tandem in the gene promoter (TR/L98H), was found to be the dominant resistance mechanism. […] Azole resistance has emerged in A. fumigatus and might be more prevalent than currently acknowledged. The presence of a dominant resistance mechanism in clinical isolates suggests that isolates with this mechanism are spreading in our environment. […] Acquired resistance against azoles develops in response to exposure of fungi to azole compounds. Azole resistance has been shown to develop following exposure in the patient and in agricultural settings.
#1 Aspergillus | EBSCO Research Starters
https://www.ebsco.com/research-starters/health-and-medicine/aspergillus
A number of studies have reported that exposure to high airborne levels of Aspergillus and other fungi is associated with higher levels of asthma and sinus problems. […] Invasive Aspergillus infections are often hard to diagnose in the early stages, as persons may not exhibit obvious symptoms until the infection is advanced and life-threatening. […] High resolution computed tomography (CT) scans are often useful in detecting invasive fungal infections. […] Serological tests are often used to detect the presence of invasive Aspergillus infections, with the most common test being the galactomannan assay. […] A newer class of drugs, echinocandins, has been developed. […] This class blocks cell-wall synthesis in Candida and Aspergillus. […] Studies have reported that the echinocandin drugs are about as effective in treating invasive Aspergillus infections as amphotericin B but have a much lower risk of side effects.
#1 Reducing hypoxia and inflammation during invasive pulmonary aspergillosis by targeting the Interleukin-1 receptor | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/srep26490
Here we studied hypoxia and its correlation with inflammation in two murine models of invasive pulmonary aspergillosis. […] Our approach focused on in vivo real-time monitoring of hypoxia through the HS680 probe which was used previously to measure tumor hypoxia. […] The goal of the current studies was to use HS680 for detecting up-regulation of carbonic anhydrase (CAIX) in vivo and to validate the specific accumulation of the agent in hypoxic regions of lungs tissues using in vivo imaging and quantification of hypoxia by fluorescence molecular tomography and by gene expression. […] In the current study the interaction between hypoxia and inflammation was investigated in two distinct murine models of IPA. […] We observed that mice with an attenuated host response, either due to Cxcr2 deficiency or due to corticosteroid immune suppression, were more susceptible to aspergillosis and the infection resulted in severe pulmonary inflammation. This increased inflammation correlated with development of pulmonary hypoxia. […] Therefore we investigated whether blockade of the IL-1R could reduce pulmonary hypoxia during IPA. […] Our data suggest that targeting IL-1 signalling could be beneficial in corticosteroid-immunosuppressed mice by reducing hypoxia and leading to improved outcome of IPA.
#2 Aspergillosis – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482241/
Aspergillosis is a spectrum of infections caused by fungi from the Aspergillus genus. The species most involved include A. fumigatus, A. terreus, A. flavus, and A. niger. Clinical syndromes depend on the host’s immune status, with invasive syndromes predominantly affecting immunodeficient individuals. Pulmonary aspergillosis and rhinosinusitis are the most prominent examples of invasive diseases. Other more indolent forms, such as chronic pulmonary aspergillosis (CPA), aspergilloma, and allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA), often occur in patients with underlying lung disease. Finally, cutaneous aspergillosis is often seen when wounds in immunocompromised patients are inoculated with Aspergillus. This activity reviews the evaluation and management of aspergillosis, which varies significantly depending on the clinical syndrome and highlights the role of the interprofessional team in managing patients with this spectrum of conditions.
#2 Aspergillosis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Aspergillosis
The most frequently identified pathogens are Aspergillus fumigatus and Aspergillus flavus, ubiquitous organisms capable of living under extensive environmental stress. […] Invasive aspergillosis has a 20% mortality at 6 months. […] The major chronic, invasive, and allergic forms of aspergillosis account for around 600,000 deaths annually worldwide. […] People who are immunocompromised such as patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation, chemotherapy for leukaemia, or AIDS are at an increased risk for invasive aspergillosis infections. […] A decreased neutrophil count inhibits the ability of the body to mount immune responses against pathogens. […] If the underlying neutropenia is not fixed, rapid and uncontrolled hyphal growth of the invasive fungi will occur and result in negative health outcomes.
#2 Aspergillosis: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/960938-overview
Aspergillus causes a spectrum of disease, from colonization to hypersensitivity reactions to chronic necrotizing infections to rapidly progressive angioinvasion, often resulting in death. Rarely found in individuals who are immunocompetent, invasive Aspergillus infection almost always occurs in patients who are immunosuppressed by virtue of underlying lung disease, immunosuppressive drug therapy, or immunodeficiency. […] Human host defense against the inhaled spores begins with the mucous layer and the ciliary action in the respiratory tract. Macrophages and neutrophils encompass, engulf, and eradicate the fungus. However, many species of Aspergillus produce toxic metabolites that inhibit macrophage and neutrophil phagocytosis. Corticosteroids also impair macrophage and neutrophil function. […] In individuals who are immunosuppressed, vascular invasion is much more common and may lead to infarction, hemorrhage, and necrosis of lung tissue. Persons with CNPA typically have granuloma formation and alveolar consolidation. Hyphae may be observed within the granulomata.
#2 Novel Insights into Aspergillus fumigatus Pathogenesis and Host Response from State-of-the-Art Imaging of HostâPathogen Interactions during Infection
https://www.mdpi.com/2309-608X/8/3/264
Aspergillus fumigatus spores initiate more than 3,000,000 chronic and 300,000 invasive diseases annually, worldwide. […] Depending on the hostâs immune status, inhalation of A. fumigatus spores can lead to a broad spectrum of disease, including invasive aspergillosis (IA; affecting in particular patients with chronic obstructive pulmonary disease, COPD). […] Despite staggering morbidity and mortality, the mechanisms underlying A. fumigatus pathogenesis and the concomitant host response are not fully elucidated. […] We aim to review the advanced imaging techniques applied to invertebrate and murine models of aspergillosis, which have recently provided important visually-quantitative insights into the hostâpathogen interactions within the infected host. […] The ability of A. fumigatus to efficiently colonise and infect humans has been postulated to be, in part, due to its conidial size (2â3.5 Î¼m), which is smaller than those of other pathogens like A. flavus and A. niger (3â5 Î¼m), hence favouring avoidance of mucociliary clearance and deeper lung deposition.
#2 A. fumigatus Asp f 1 | Rupa Health
https://www.rupahealth.com/biomarkers/a-fumigatus-asp-f-1
Aspergillus fumigatus is a filamentous fungus known for its role in causing aspergillosis, which ranges from allergic reactions to severe invasive pulmonary diseases, particularly in immunocompromised individuals. […] One of its critical virulence factors is Asp f1, a ribotoxin and major allergen that binds IgE antibodies in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). […] Asp f1 is secreted during the active growth phase of the fungus, contributing to its pathogenicity by inhibiting protein synthesis in host cells and eliciting strong immune responses. […] A. fumigatus possesses several virulence factors, such as conidial melanin and gliotoxin, which help it evade host defenses. […] It can grow at body temperature and survive in the host’s nutrient-limited environment, making it a formidable pathogen in immunocompromised patients.
#2 Immunopathogenesis of Aspergillosis | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/78761
Aspergillus species are ubiquitous saprophytes and opportunistic pathogens causing wide spectrum of diseases in humans depending on the host immune status. Following pathogen entry, various soluble bronchopulmonary factors enhance conidial clearance. However, due to virulence factors and poor host immune response Aspergillus conidia bind and damage the airway epithelium. […] The interplay between Aspergillus spp. and various components of the host immune system influences disease progression. Agent factors such as conidia size, temperature tolerance, hydrophobin /melanin expression etc. which contribute to virulence must be studied. Additionally, comprehensive knowledge of the host defenses, innate and humoral immune response, genetic susceptibility to Aspergillus and the role of microbiome in modulating immune response is important to study the disease immunopathogenesis.
#2
https://scite.ai/reports/pathogenesis-of-i-aspergillus-fumigatus-i-in-invasive-aspergillo-rWAe9A
Mycotoxins also inhibit phagocytosis, reduce Reactive Oxygen Species (ROS) production by neutrophils and inhibit T cell responses. […] Secretion of gliotoxin makes the fungal conidia less susceptible to opsonization increasing the fungus propensity to invade the CNS through endothelial cell endocytosis. […] Aspergillus fumigatus biofilms represent a problematic clinical entity, especially because of their recalcitrance to antifungal drugs, which poses a number of therapeutic implications for invasive aspergillosis, the most difficult-to-treat Aspergillus-related disease. […] Taken together, our results suggest that a combination of AlgL and a polyene antifungal may prove to be a new therapeutic strategy for invasive aspergillosis, while reinforcing the EPS as a valuable antibiofilm drug target.
#2 Aspergillus fumigatus: Morphology, Pathogenesis, Lab Diagnosis
https://microbeonline.com/aspergillus-fumigatus-characteristics-pathogenesis-diagnosis/
Aspergillus grows in decaying vegetation producing chains of conidia. Transmission is by inhalation of airborne conidia. […] Aspergillus binds to fibrinogen and laminin in the alveolar basement membrane. Macrophages are able to ingest and kill the conidia but the organism produces gliotoxin which may inhibit phagocytosis. […] Neutrophils can adhere and kill the hyphae. If neutrophils are overwhelmed by more numbers of hyphae, they may invade pulmonary and vascular tissue leading to thrombosis and necrosis which may lead to hematogenous spread (to other organs including brain). […] Aspergillus fumigatus can colonize and later invade abraded skin, wounds, burns, the cornea, the external ear and paranasal sinuses. It is the most common cause of fungal sinusitis. In immunocompromised patients especially those with neutropenia, it can invade the lungs and other organs causing invasive aspergillosis.
#2 A. fumigatus Asp f 1 | Rupa Health
https://www.rupahealth.com/biomarkers/a-fumigatus-asp-f-1
The fungus ability to produce ascospores, virulence factors, and its high thermotolerance contribute to its virulence. […] A. fumigatus Asp f1, a ribotoxin secreted by Aspergillus fumigatus, plays a critical role in the pathogenicity of this fungus. […] It is a ribosome-inactivating protein (RIP) that leads to the inhibition of eukaryotic protein synthesis. […] It possesses allergenic, cytotoxic and invasive properties. […] This ribotoxin is secreted into the environment, contributing to the fungus’s invasive capabilities by damaging host cells.
#2 Aspergillus fumigatus – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Aspergillus_fumigatus
Following germination, filamentous hyphal growth results in epithelial penetration and subsequent penetration of the vascular endothelium. […] The process of angioinvasion causes endothelial damage and induces a proinflammatory response, tissue factor expression and activation of the coagulation cascade. […] This results in intravascular thrombosis and localized tissue infarction, however, dissemination of hyphal fragments is usually limited. […] Dissemination through the blood stream only occurs in severely immunocompromised individuals. […] Current research suggests that upon infection, necrosis and inflammation cause tissue damage which decreases available oxygen concentrations due to a local reduction in perfusion, the passaging of fluids to organs. […] InA. fumigatusspecifically, secondary metabolites have been found to inhibit the development of new blood vessels leading to tissue damage, the inhibition of tissue repair, and ultimately localized hypoxic micro-environments.
#2 Aspergillosis – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482241/
In invasive pulmonary aspergillosis and invasive bronchial aspergillosis, the root cause is an inadequate immune response, allowing for the fungus’s growth and invasion. In chronic pulmonary aspergillosis, the cause is colonization in the setting of structural lung disease, such as prior cavitary disease from another process, such as tuberculosis. In allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) and severe asthma with fungal sensitization, the root cause is an allergic reaction to the inhaled fungal elements. The allergen involved in ABPA is almost always A. fumigatus. […] Aspergillus is notable for angioinvasion, with thrombosis of blood vessels causing tissue necrosis and allowing spread to distant sites. In patients with underlying pulmonary disease, colonization of Aspergillus in a preexisting cavity allows a large mass of fungal hyphae, fibrin, and other debris to form an aspergilloma. In the case of ABPA, Aspergillus conidia do not trigger the typical immune response and instead activate TH2 CD4 T-cells.
#2 Aspergillosis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Aspergillosis
Normally the mucociliary clearance mechanism of the airways of the lungs removes inhaled particles. However, in those with underlying lung diseases, such as cystic fibrosis or bronchiectasis, this mucociliary clearance mechanism is impaired and aspergillus spores (which are 2-5 m in diameter) are able to colonize the airways and sinuses. […] The current medical treatments for aggressive invasive aspergillosis include voriconazole and liposomal amphotericin B in combination with surgical debridement. […] However, a growing proportion of infections are resistant to the triazoles.
#3 Aspergillosis – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482241/
Aspergillosis is a spectrum of infections caused by fungi from the Aspergillus genus. The species most involved include A. fumigatus, A. terreus, A. flavus, and A. niger. Clinical syndromes depend on the host’s immune status, with invasive syndromes predominantly affecting immunodeficient individuals. Pulmonary aspergillosis and rhinosinusitis are the most prominent examples of invasive diseases. Other more indolent forms, such as chronic pulmonary aspergillosis (CPA), aspergilloma, and allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA), often occur in patients with underlying lung disease. Finally, cutaneous aspergillosis is often seen when wounds in immunocompromised patients are inoculated with Aspergillus. This activity reviews the evaluation and management of aspergillosis, which varies significantly depending on the clinical syndrome and highlights the role of the interprofessional team in managing patients with this spectrum of conditions.