Właściwości farmakodynamiczne
Wirus ospy wietrznej

Właściwości farmakodynamiczne wirusa ospy wietrznej

Wirus ospy wietrznej (VZV) to żywy, atenuowany szczep wykorzystywany w szczepionkach przeciwko ospie wietrznej. Dostępne na rynku preparaty zawierają głównie szczep Oka (w różnych wariantach), który wykazuje wysoką skuteczność w zapobieganiu zakażeniom oraz zmniejsza ryzyko występowania ciężkich postaci choroby. Szczep ten jest poddawany atenuacji i namnażany w hodowli ludzkich komórek diploidalnych (MRC-5) w przypadku wirusa ospy wietrznej, podczas gdy inne komponenty szczepionek mogą być produkowane w hodowli komórek zarodka kurzego.¹²

Skład i postać farmaceutyczna

Wirus ospy wietrznej szczepu Oka jest głównym składnikiem aktywnym szczepionek przeciwko ospie wietrznej. W zależności od preparatu, jego stężenie wynosi nie mniej niż 10^3,3 PFU (Priorix-Tetra, Varilrix) lub nie mniej niż 1350 PFU (VARIVAX) na dawkę 0,5 ml.³⁴⁵

W przypadku szczepionki skojarzonej Priorix-Tetra, wirus ospy wietrznej występuje obok innych atenuowanych wirusów: wirusa odry szczepu Schwarz (nie mniej niż 10^3,0 CCID₅₀), wirusa świnki szczepu RIT 4385 pochodzącego ze szczepu Jeryl Lynn (nie mniej niż 10^4,4 CCID₅₀) oraz wirusa różyczki szczepu Wistar RA 27/3 (nie mniej niż 10^3,0 CCID₅₀).⁶

Poszczególne preparaty przed rekonstytucją występują w postaci proszku o kolorze białym do lekko różowego lub żółtawego, który po dodaniu rozpuszczalnika tworzy roztwór lub zawiesinę do wstrzykiwań.⁷⁸⁹

Mechanizm działania wirusa ospy wietrznej w szczepionkach

Wirus ospy wietrznej szczepu Oka w szczepionkach działa poprzez wywołanie klinicznie bezobjawowej postaci zakażenia, które stymuluje układ odpornościowy do wytworzenia przeciwciał i odpowiedzi komórkowej przeciwko wirusowi ospy wietrznej. U osób nieuodpornionych podanie szczepionki zawierającej atenuowany wirus powoduje łagodną, zwykle bezobjawową postać infekcji, która prowadzi do wytworzenia odporności na zakażenie dzikim wirusem ospy wietrznej.¹⁰

Warto podkreślić, że chociaż obecność przeciwciał jest uznawana za dowód wystąpienia odporności, nie istnieje jednoznacznie określony poziom ochronny przeciwciał, który w pełni chroniłby przed zakażeniem wirusem ospy wietrznej.¹¹

Skuteczność kliniczna wirusa ospy wietrznej

Badania skuteczności w zapobieganiu ospie wietrznej

Skuteczność wirusa ospy wietrznej zawartego w szczepionkach została oceniona w licznych badaniach klinicznych. W dużym, randomizowanym, międzynarodowym badaniu klinicznym porównano skuteczność monowalentnej szczepionki przeciwko ospie wietrznej (Varilrix) oraz szczepionki skojarzonej (Priorix-Tetra) firmy GlaxoSmithKline z kontrolą aktywną w postaci szczepionki przeciw odrze-śwince-różyczce (Priorix). Badanie przeprowadzono w Europie, gdzie w tamtym czasie nie prowadzono powszechnych szczepień przeciwko ospie wietrznej.¹²¹³

W badaniu tym dzieci w wieku od 12-22 miesięcy otrzymały dwie dawki szczepionki Priorix-Tetra w odstępie 6 tygodni lub jedną dawkę szczepionki Varilrix. Wykazano skuteczność przeciw potwierdzonej epidemiologicznie lub metodą PCR ospie wietrznej o jakimkolwiek nasileniu oraz skuteczność przeciw potwierdzonej ospie wietrznej o umiarkowanym lub dużym nasileniu, obserwowaną po 2-letnim pierwszorzędowym okresie obserwacji (średni czas trwania 3,2 roku).¹⁴¹⁵

Utrzymywanie się skuteczności było obserwowane w trakcie tego samego badania klinicznego podczas długoterminowej obserwacji: 6-letniej (mediana okresu obserwacji: 6,4 roku) oraz 10-letniej (mediana okresu obserwacji 9,8 roku).¹⁶¹⁷

Skuteczność różnych schematów szczepienia

Dane z badań klinicznych wykazują wyższy poziom ochrony oraz zmniejszenie przypadków przełamania odporności na ospę wietrzną po zastosowaniu dwóch dawek szczepionki w porównaniu z podaniem tylko jednej dawki.¹⁸ Potwierdza to również obserwacja, że druga dawka szczepionki przeciwko ospie wietrznej indukuje wyższe współczynniki serokonwersji i/lub poziomy przeciwciał.¹⁹

Efektywność dwóch dawek szczepionki Priorix-Tetra w ogniskach epidemicznych zachorowań na ospę wietrzną w centrach opieki dziennej na terenie Niemiec, gdzie rutynowe szczepienia przeciw ospie są zalecane u dzieci w wieku od 11 miesięcy, wynosiła 91% (95% CI: 65; 98) wobec choroby o różnych stopniach nasilenia oraz 94% (95% CI: 54; 99) wobec choroby o umiarkowanym nasileniu.²⁰

Z kolei efektywność jednej dawki szczepionki Varilrix, szacowana w różnych okolicznościach (ogniska epidemiczne zachorowań, kontroli przypadków lub analizy informacji z baz danych), wahała się w granicach 20-92% wobec jakiegokolwiek przypadku ospy wietrznej oraz w granicach 86-100% w przypadku choroby o umiarkowanym lub dużym nasileniu.²¹

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

W przypadku szczepionki VARIVAX, badania wykazały, że u dzieci w wieku od 12 miesięcy do 12 lat, które otrzymały jedną dawkę szczepionki i następnie miały kontakt z wirusem typu dzikiego, uzyskano pełną ochronę przed ospą wietrzną lub złagodzenie przebiegu choroby.²²

Szczególnie istotne są dane dotyczące pacjentów z grup wysokiego ryzyka ciężkiego przebiegu ospy wietrznej. Pacjenci cierpiący na białaczkę, pacjenci poddawani leczeniu immunosupresyjnemu (w tym terapii kortykosteroidami) z powodu złośliwego guza litego, poważnych chorób przewlekłych (takich jak przewlekła niewydolność nerek, choroby autoimmunologiczne, choroby kolagenowe, ciężka astma oskrzelowa) lub po przeszczepieniu narządów mają predyspozycje do zachorowania na ciężką postać naturalnej ospy wietrznej.²³ W tej grupie pacjentów wykazano, że szczepienie przeciwko ospie wietrznej szczepionką zawierającą szczep Oka zmniejsza liczbę powikłań po przebyciu ospy wietrznej.²⁴

Skuteczność w profilaktyce poekspozycyjnej

Wirus ospy wietrznej w szczepionkach wykazuje skuteczność również w profilaktyce poekspozycyjnej. Dane dotyczące zapobiegania ospie wietrznej po ekspozycji na wirusa ospy wietrznej są ograniczone, ale dostępne badania dostarczają istotnych informacji.²⁵

W randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, z udziałem 42 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 13 lat, 22 dzieci otrzymało jedną dawkę szczepionki Varilrix, a 20 dzieci otrzymało jedną dawkę placebo w przeciągu 3 dni po ekspozycji. U podobnego odsetka (odpowiednio 41% i 45%) dzieci rozwinęła się ospa wietrzna, ale ryzyko rozwoju postaci choroby umiarkowanej do ciężkiej było 8-krotnie wyższe w grupie, która otrzymała placebo w porównaniu z grupą zaszczepioną (ryzyko względne = 8,0; 95% CI: 1,2; 51,5; P=0,003).²⁶

W przypadku szczepionki VARIVAX, w badaniu z podwójnie ślepą próbą, 26 podatnych na zakażenie rodzeństwa dzieci z czynną ospą wietrzną randomizowano do grupy placebo lub do grupy zaszczepionej szczepionką przeciwko ospie wietrznej. W grupie zaszczepionej szczepionką przeciwko ospie wietrznej na ospę wietrzną zachorowało 4 spośród 13 dzieci (30,8%), przy czym 3 z tych dzieci zaszczepiono 4–5 dni po narażeniu. Choroba miała łagodny przebieg (1, 2 i 50 zmian). Natomiast w grupie placebo na typową ospę wietrzną (60 do 600 zmian) zachorowało 12 spośród 13 dzieci (92,3%). Wskazuje to, że zaszczepienie 4 do 5 dni po narażeniu na kontakt z wirusem ospy wietrznej może zmodyfikować przebieg ospy wietrznej w każdym przypadku wtórnego zakażenia.²⁷

Odpowiedź immunologiczna na wirus ospy wietrznej w szczepionkach

Odpowiedź immunologiczna wywołana przez szczepionkę Priorix-Tetra podaną podskórnie, była oceniana w kilku badaniach klinicznych. Odpowiedź immunologiczną przeciwko ospie wietrznej wywołaną przez szczepionkę Priorix-Tetra porównano, stosując zmodyfikowany test fluorescencji pośredniej (indirect immunofluorescence assay – IFA, w międzyczasie wycofany) oraz za pomocą komercyjnych, dostępnych testów ELISA, z odpowiedzią obserwowaną po podaniu szczepionki przeciwko ospie wietrznej produkcji GSK.²⁸

Metody oceny immunogenności

W przypadku szczepionki VARIVAX, w badaniach klinicznych wykazano, że miano przeciwciał wynoszące ≥5 jednostek gpELISA/ml (gpELISA to bardzo czuły test analityczny) 6 tygodni po zaszczepieniu stanowi w przybliżeniu odpowiednik ochrony klinicznej.²⁹ Jednakże nie wiadomo, czy miano ≥0,6 jednostek gpELISA/ml koreluje z ochroną długoterminową.³⁰

Odpowiedź immunologiczna w zależności od wieku

Dzieci w wieku od 12 miesięcy do 12 lat

U dzieci w wieku od 11 do 21 miesięcy wskaźnik odpowiedzi serologicznej, mierzony metodą ELISA 6 tygodni po szczepieniu, wyniósł 89,6% po jednej dawce szczepionki Varilrix i 100% po drugiej dawce szczepionki.³¹

U dzieci zaszczepionych w wieku od 9 miesięcy do 12 lat, serokonwersję (przeciwciała oznaczane metodą immunofluorescencji – IFA) po 6 tygodniach po szczepieniu jedną dawką szczepionki Varilrix stwierdzono u >98% zaszczepionych. ^{98% zaszczepionych.”>32} U dzieci zaszczepionych w wieku 9 miesięcy do 6 lat, serokonwersję po 6 tygodniach po podaniu drugiej dawki stwierdzono u 100% zaszczepionych. Po drugiej dawce obserwowano istotny wzrost miana przeciwciał (5-26 krotny wzrost średniej geometrycznej miana przeciwciał).³³

W przypadku szczepionki VARIVAX, serokonwersję (miano przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej ≥0,6 jednostki gpELISA/ml) wykazano u 98% spośród 9610 podatnych osób w wieku od 12 miesięcy do 12 lat, którym podano dawki wahające się w zakresie od 1000 do 50 000 PFU. Miano przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej wynoszące ≥5 jednostek gpELISA/ml uzyskano u około 83% tych osób.³⁴

Dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy

W przypadku dzieci zaszczepionych w wieku 9-10 miesięcy, współczynniki serokonwersji po pierwszej dawce szczepionki były wysokie, ale niższe niż u dzieci zaszczepionych w starszym wieku. Niemowlęta w czasie pierwszego roku życia mogą nie odpowiedzieć prawidłowo na komponenty zawarte w szczepionce z powodu możliwej interferencji przeciwciał matczynych.³⁵ Z tego powodu zaleca się, aby u niemowląt zaszczepionych w pierwszym roku życia druga dawka szczepionki została podana w ciągu 3 miesięcy po pierwszej dawce.³⁶

Osoby w wieku 13 lat i starsze

U osób szczepionych w wieku 13 lat i starszych, serokonwersję (przeciwciała oznaczane metodą IFA) po 6 tygodniach po podaniu drugiej dawki szczepionki Varilrix stwierdzono u 100% zaszczepionych. Po roku od szczepienia u wszystkich badanych stwierdzano obecność przeciwciał.³⁷

W badaniach z zastosowaniem szczepionki VARIVAX u osób w wieku 13 lat i starszych, odsetek serokonwersji po 1 dawce szczepionki wahał się w zakresie od 73 do 100%, a po 2 dawkach od 97 do 100%. Odsetek osób z mianem przeciwciał ≥5 jednostek gpELISA/ml po 1 dawce wynosił od 22 do 80%, a po 2 dawkach od 76 do 98%.³⁸

Immunogenność w zależności od drogi podania

Immunogenność i bezpieczeństwo szczepionki Priorix-Tetra podanej domięśniowo były oceniane w trakcie jednego badania porównawczego, w którym 328 dzieci w wieku 11-21 miesięcy otrzymało domięśniowo lub podskórnie dwie dawki szczepionki. Badanie wykazało porównywalną immunogenność oraz profil bezpieczeństwa po stosowaniu obu dróg podania.³⁹

Podobnie, w badaniu porównawczym prowadzonym z udziałem 752 osób, którym podano szczepionkę VARIVAX drogą domięśniową lub podskórną, wykazano podobny profil immunogenności w przypadku obydwu dróg podania.⁴⁰

Utrzymywanie się odpowiedzi immunologicznej

Dane z długoterminowych obserwacji wskazują na długotrwałe utrzymywanie się przeciwciał po szczepieniu wirusem ospy wietrznej, co zapewnia skuteczną ochronę przed chorobą.

Jednodawkowy schemat szczepienia

W przypadku szczepionki VARIVAX podawanej według jednodawkowego schematu osobom w wieku od 12 miesięcy do 12 lat, wykrywalne miano przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej (≥0,6 jednostek gpELISA/ml) stwierdzono u 99,1% uczestników po upływie 1 roku, u 99,4% po upływie 2 lat, u 98,7% po upływie 3 lat, u 99,3% po upływie 4 lat, u 99,2% po upływie 5 lat i u 100% po upływie 6 lat od daty zaszczepienia.⁴¹

Dwudawkowy schemat szczepienia

W przypadku szczepionki VARIVAX podawanej według dwudawkowego schematu, w okresie 9-letniej obserwacji GMT i odsetek uczestników z mianem przeciwciał anty-VZV ≥5 jednostek gpELISA/ml były wyższe w pierwszym roku obserwacji u osób, które otrzymały 2 dawki szczepionki, niż u osób, które otrzymały 1 dawkę.⁴² Skumulowany odsetek trwałości przeciwciał anty-VZV dla obu schematów szczepienia pozostał bardzo wysoki po 9 latach (99,0% w grupie, w której podano 1 dawkę, i 98,8% w grupie, w której podano 2 dawki).⁴³

Podobne wyniki uzyskano dla szczepionki Varilrix podawanej osobom w wieku 13 lat i starszym według dwudawkowego schematu. Wykrywalne miano przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej (≥0,6 jednostki gpELISA/ml) było obecne u 97,9% uczestników po upływie 1 roku, u 97,1% po upływie 2 lat, u 100% po upływie 3 lat, u 97,0% po upływie 4 lat, u 97,5% po upływie 5 lat i u 100% po upływie 6 lat od daty zaszczepienia.⁴⁴

Wywoływanie odpowiedzi typu booster

U osób zaszczepionych obserwowano zwiększenie miana przeciwciał po narażeniu na kontakt z wirusem ospy wietrznej typu dzikiego, co może tłumaczyć długotrwałe utrzymywanie się miana przeciwciał po szczepieniu.⁴⁵ Jednakże czas utrzymywania się odpowiedzi immunologicznej bez wzmocnienia odporności w wyniku kontaktu z wirusem typu dzikiego nie jest znany.⁴⁶

Warto zauważyć, że pamięć immunologiczną można wykazać, podając dawkę przypominającą. Po podaniu dawki przypominającej szczepionki przeciwko ospie wietrznej 4 do 6 lat po pierwszym szczepieniu u osób w wieku od 1 roku do 17 lat, średnia geometryczna miana przeciwciał zwiększyła się z 25,7 jednostek gpELISA/ml (przed dawką przypominającą) do 143,6 jednostek gpELISA/ml około 7–10 dni po podaniu dawki przypominającej.⁴⁷

Wpływ wirusa ospy wietrznej na zdrowie publiczne

Dane z obserwacyjnych badań dotyczących długoterminowej skuteczności szczepionek przeciwko ospie wietrznej, zebrane w dwóch prowadzonych w Stanach Zjednoczonych badaniach, potwierdziły, że powszechne szczepienia przeciwko ospie wietrznej przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka zachorowania na ospę wietrzną o około 90%.⁴⁸ Zmniejszenie ryzyka zachorowania na ospę wietrzną utrzymywało się na poziomie populacyjnym co najmniej przez 15 lat zarówno u osób zaszczepionych, jak i nieszczepionych.⁴⁹

Co niezwykle istotne, dane z tych badań wskazują również, że szczepienia przeciwko ospie wietrznej mogą zmniejszyć ryzyko wystąpienia półpaśca u osób zaszczepionych.⁵⁰

W długoterminowym prospektywnym badaniu kohortowym, w którym około 7600 dzieci zaszczepionych w roku 1995 szczepionką przeciwko ospie wietrznej obserwowano przez 14 lat, wykazano, że w całym okresie obserwacji kontrolnej częstość występowania ospy wietrznej była około 10-krotnie mniejsza u osób zaszczepionych niż u dzieci w tym samym wieku w okresie przed wprowadzeniem powszechnych szczepień.⁵¹ Szacunkowa skuteczność szczepionki w okresie badania wynosiła od 73% do 90%.⁵² W czasie obserwacji kontrolnej stwierdzono mniej przypadków półpaśca wśród osób zaszczepionych szczepionką przeciwko ospie wietrznej, niż można byłoby się spodziewać na podstawie odsetka dzieci w tym samym wieku zakażonych wcześniej wirusem ospy wietrznej typu dzikiego w okresie przed wprowadzeniem powszechnych szczepień (ryzyko względne = 0,61; 95% przedział ufności 0,43 – 0,89).⁵³ Przypadki ospy wietrznej i półpaśca występujące pomimo zaszczepienia miały na ogół łagodny przebieg.⁵⁴