Właściwości farmakokinetyczne
Sód hydroksymaślan

Właściwości farmakokinetyczne sodu hydroksymaślanu

Sód hydroksymaślan (GHB) charakteryzuje się szczególnym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie w kontekście jego zastosowania klinicznego. Po podaniu doustnym substancja ta wchłania się szybko i prawie całkowicie, a jej metabolizm zachodzi głównie na drodze przemian metabolicznych. Okres półtrwania wynosi od 0,5 do 1 godziny. Warto podkreślić, że farmakokinetyka sodu hydroksymaślanu jest nieliniowa – pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (AUC) zwiększa się 3,8-krotnie przy podwojeniu dawki z 4,5 g do 9 g. Wielokrotne podawanie leku nie wpływa natomiast na jego parametry farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie

Hydroksymaślan sodu charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z całkowitą biodostępnością wynoszącą około 88%. Analizując profil farmakokinetyczny, można zauważyć, że przy podaniu dawki dobowej 9 g podzielonej na dwie równoważne dawki w odstępie 4-godzinnym, przeciętne maksymalne stężenia w osoczu (pierwsza i druga wartość maksymalna) wynoszą odpowiednio 78 i 142 µg/ml. W oparciu o dane z ośmiu badań farmakokinetycznych, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) waha się od 0,5 do 2 godzin.²

Istotną właściwością farmakokinetyczną jest nieproporcjonalny wzrost stężenia hydroksymaślanu sodu w osoczu przy zwiększaniu dawki – stężenie rośnie więcej niż proporcjonalnie. Należy zauważyć, że farmakokinetyka po podaniu pojedynczych dawek przekraczających 4,5 g nie została zbadana.³

Wpływ posiłku na farmakokinetykę sodu hydroksymaślanu jest znaczący. Podanie substancji bezpośrednio po posiłku bogatotłuszczowym prowadzi do istotnych zmian w profilu farmakokinetycznym, takich jak:

• Opóźnienie wchłaniania – przeciętny Tmax wydłuża się z 0,75 h do 2,0 h
• Zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) średnio o 58%
• Redukcja ekspozycji układowej (AUC) o 37%

⁴

Dystrybucja

Sód hydroksymaślan jest związkiem hydrofilnym, co determinuje jego zachowanie w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji tej substancji mieści się w przedziale 190-384 ml/kg masy ciała. Istotną cechą farmakokinetyczną jest bardzo niski stopień wiązania z białkami osocza – w zakresie stężeń terapeutycznych 3-300 µg/ml mniej niż 1% hydroksymaślanu sodu wiąże się z białkami osocza.⁵

Metabolizm

Dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują, że główny szlak eliminacji hydroksymaślanu sodu obejmuje szereg przemian metabolicznych prowadzących do wytworzenia dwutlenku węgla i wody. Procesy te zachodzą z wykorzystaniem cyklu kwasów trikarboksylowych (cykl Krebsa) oraz wtórnie β-oksydacji.⁶

W metabolizmie hydroksymaślanu sodu uczestniczą następujące szlaki metaboliczne:

1. Pierwotny szlak metaboliczny, w którym uczestniczą:
   • Dehydrogenaza GHB – enzym cytozolowy związany z NADP+, katalizujący przemianę hydroksymaślanu sodu do semialdehydu bursztynowego
   • Dehydrogenaza semialdehydu bursztynowego – enzym przekształcający semialdehyd bursztynowy do kwasu bursztynowego
   • Kwas bursztynowy następnie wchodzi w cykl Krebsa i ulega rozkładowi do dwutlenku węgla i wody
2. Dodatkowy szlak enzymatyczny z udziałem transhydrogenazy – enzymu mitochondrialnego z grupy oksydoreduktaz, który także katalizuje przemianę hydroksymaślanu sodu w semialdehyd bursztynowy w obecności α-ketoglutaranu
3. Alternatywny szlak biotransformacji – β-oksydacja przez 3,4-dihydroksymaślan do acetylokoenzymu A, który także wchodzi w cykl kwasu cytrynowego, gdzie ulega rozkładowi do dwutlenku węgla i wody

⁷

Warto podkreślić, że dotychczas nie zidentyfikowano czynnych metabolitów hydroksymaślanu sodu.⁸

Badania in vitro przeprowadzone z użyciem ludzkich mikrosomów wątroby pochodzących od różnych dawców wykazały, że hydroksymaślan sodu nie hamuje w sposób istotny klinicznie ludzkich izoenzymów cytochromu P450. W stężeniach do 3 mM (378 µg/ml) – czyli znacznie przekraczających stężenia terapeutyczne – nie obserwowano istotnego hamowania aktywności następujących izoenzymów: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A.⁹

Eliminacja

Eliminacja hydroksymaślanu sodu odbywa się niemal całkowicie poprzez biotransformację metaboliczną do dwutlenku węgla, który jest następnie wydalany z wydychanym powietrzem. U ludzi przeciętnie mniej niż 5% substancji w formie niezmienionej jest wydalane z moczem w ciągu 6-8 godzin po podaniu. Eliminacja z kałem nie ma istotnego znaczenia w procesie usuwania substancji z organizmu.¹⁰

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy przeprowadzone w grupie pacjentów powyżej 65 roku życia, choć na ograniczonej liczbie badanych, sugerują, że farmakokinetyka hydroksymaślanu sodu w tej populacji jest zbliżona do obserwowanej u osób młodszych niż 65 lat.¹¹

Dzieci i młodzież

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka hydroksymaślanu sodu nie była dotychczas przedmiotem badań w grupie pacjentów pediatrycznych poniżej 18 roku życia.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Biorąc pod uwagę fakt, że nerki nie odgrywają istotnej roli w eliminacji hydroksymaślanu sodu, nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Na podstawie dostępnych danych nie oczekuje się, aby czynność nerek miała znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne tej substancji.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Sód hydroksymaślan podlega znaczącym przemianom metabolicznym jeszcze przed dotarciem do krążenia układowego, co wskazuje na istotny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Badania farmakokinetyczne wykazały znaczące zmiany parametrów u pacjentów z chorobami wątroby:

• Po jednokrotnym podaniu doustnym dawki 25 mg/kg masy ciała, wartości AUC u pacjentów z marskością wątroby były dwukrotnie większe w porównaniu do osób zdrowych
• Obserwowano istotne zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym:
  • 9,1 ml/min/kg mc. u zdrowych osób dorosłych
  • 4,5 ml/min/kg mc. u pacjentów z marskością wątroby klasy A (bez wodobrzusza)
  • 4,1 ml/min/kg mc. u pacjentów z marskością wątroby klasy C (z wodobrzuszem)
• Okres półtrwania w fazie eliminacji był znacząco dłuższy u pacjentów z marskością wątroby:
  • 59 minut u pacjentów z marskością klasy C
  • 32 minuty u pacjentów z marskością klasy A
  • 22 minuty u osób zdrowych

¹⁴

Ze względu na powyższe zmiany farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zaleca się zmniejszenie o połowę dawki początkowej oraz uważne monitorowanie odpowiedzi klinicznej na zwiększanie dawki.¹⁵

Wpływ rasy

Wpływ przynależności rasowej na metabolizm hydroksymaślanu sodu nie został dotychczas oceniony w badaniach klinicznych.¹⁶