Właściwości farmakokinetyczne
Ropiwakaina

Właściwości farmakokinetyczne ropiwakainy

Ropiwakaina jest lekiem miejscowo znieczulającym, który występuje w postaci czystego S-(-)-enancjomeru. Cechuje się wysoką rozpuszczalnością w tłuszczach, co ma istotne znaczenie dla jej działania farmakologicznego. Choć metabolity ropiwakainy wykazują działanie miejscowo znieczulające, ich siła działania jest znacząco niższa, a czas oddziaływania krótszy w porównaniu do związku macierzystego.¹²

Wchłanianie i dystrybucja

Stężenie osoczowe ropiwakainy zależy od trzech głównych czynników: zastosowanej dawki, drogi podania oraz unaczynienia miejsca, w które została podana. Substancja wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że jej stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki.³⁴

Charakterystyczną cechą ropiwakainy jest całkowite dwufazowe wchłanianie z przestrzeni zewnątrzoponowej. U pacjentów dorosłych okres półtrwania przebiega dwufazowo i wynosi od 14 minut do 4 godzin. Powolne wchłanianie stanowi czynnik zmniejszający tempo eliminacji leku, co wyjaśnia, dlaczego okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy po podaniu zewnątrzoponowym niż po podaniu donaczyniowym.⁵⁶ Dwufazowe wchłanianie z przestrzeni zewnątrzoponowej w odcinku krzyżowym obserwuje się również u dzieci.⁷

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Ropiwakaina charakteryzuje się następującymi parametrami farmakokinetycznymi po podaniu dożylnym:⁸

• Średni całkowity klirens osoczowy: 440 ml/min
• Klirens nerkowy: 1 ml/min
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 47 litrów
• Okres półtrwania w fazie końcowej: 1,8 godziny

⁹

Wskaźnik pośredniego usuwania ropiwakainy z wątroby (tzw. współczynnik ekstrakcji wątrobowej) wynosi około 0,4, co wskazuje na umiarkowany/niski poziom wychwytu wątrobowego.¹⁰¹¹

Wiązanie z białkami osocza

Ropiwakaina wiąże się głównie z kwaśną α1-glikoproteiną w osoczu, a frakcja niezwiązana stanowi około 6% całkowitego stężenia leku w osoczu.¹²¹³

Zaobserwowano wzrost całkowitego stężenia osoczowego w trakcie ciągłego wlewu do przestrzeni zewnątrzoponowej lub z dostępu pomiędzy mięśniami pochyłymi, co związane jest z pooperacyjnym zwiększeniem stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny.¹⁴¹⁵

Co istotne, wahania stężenia postaci niezwiązanej (aktywnej farmakologicznie) są znacznie mniejsze niż wahania całkowitego stężenia osoczowego.¹⁶¹⁷

Metabolizm i eliminacja

Ropiwakaina podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie poprzez hydroksylowanie związków aromatycznych. Po podaniu dożylnym 86% dawki wydalane jest w moczu, z czego jedynie około 1% stanowi substancja czynna w niezmienionej postaci.¹⁸¹⁹

Głównym metabolitem jest 3-hydroksyropiwakaina, z której 37% wydalane jest w moczu, głównie w postaci sprzężonej. Poziom wydalania z moczem 4-hydroksyropiwakainy, N-dezalkilowanego metabolitu (PPX) oraz metabolitu 4-hydroksydezalkilowanego wynosi 1-3%. Sprzężona i niesprzężona 3-hydroksyropiwakaina wykazuje jedynie śladowe stężenie w osoczu.²⁰²¹

Podobny układ metabolitów wykazano u dzieci powyżej 1 roku życia.²²

Ważną informacją jest brak dowodów z badań in vivo na racemizację ropiwakainy, co potwierdza stabilność jej formy enancjomerycznej.²³²⁴

Specjalne grupy pacjentów

Wpływ czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają niewielki lub zerowy wpływ na farmakokinetykę ropiwakainy. Klirens nerkowy PPX (N-dezalkilowanego metabolitu) jest istotnie skorelowany z klirensem kreatyniny. Brak korelacji między całkowitą ekspozycją, wyrażoną jako AUC, a klirensem kreatyniny wskazuje, że całkowity klirens PPX obejmuje eliminację pozanerkową w dodatku do wydalania przez nerki.²⁵

U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może występować podwyższona ekspozycja na PPX wynikająca z niskiego klirensu pozanerkowego. Ze względu na obniżone toksyczne działanie PPX na ośrodkowy układ nerwowy w porównaniu z ropiwakainą, następstwa kliniczne są uważane za pomijalne przy krótkotrwałym leczeniu. Nie prowadzono badań u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek.²⁶

Transport przez łożysko

Ropiwakaina łatwo przenika przez barierę łożyskową i szybko dochodzi do równowagi stężenia frakcji niezwiązanej w osoczu między matką a płodem. Stopień wiązania z białkami osocza u płodu jest mniejszy niż u matki, co powoduje, że całkowite stężenie osoczowe jest niższe u płodu niż u matki.²⁷²⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę ropiwakainy u dzieci scharakteryzowano na podstawie analizy populacyjnej obejmującej 192 dzieci w wieku od 0 do 12 lat. Stężenie niezwiązanej ropiwakainy, klirens 3-hydroksyropiwakainy (PPX) oraz objętość dystrybucji zależą od trzech głównych czynników: masy ciała, wieku i dojrzałości metabolicznej wątroby.²⁹

Za najbardziej znaczący czynnik wpływający na parametry farmakokinetyczne u dzieci uważa się masę ciała. Dojrzałość metaboliczna dla procesu związanego z klirensem wątrobowym ropiwakainy jest osiągana w wieku około 3 lat, dojrzałość dotycząca syntezy 3-hydroksyropiwakainy już w wieku 1 roku, zaś maksymalny poziom dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy osiągany jest w wieku 2 lat.³⁰

Objętość dystrybucji niezwiązanej 3-hydroksyropiwakainy jest zależna jedynie od masy ciała. Jako że 3-hydroksyropiwakaina ma dłuższy okres półtrwania i niższy klirens, może podlegać kumulacji po podaniu zewnątrzoponowym.³¹

Klirens niezwiązanej ropiwakainy osiąga wartość obserwowaną u pacjentów dorosłych już w wieku 6 miesięcy.³²

Parametry farmakokinetyczne u dzieci według grup wiekowych

^a Średnia masa ciała w zależności od wieku na podstawie danych z WHO
^b Klirens niezwiązanej ropiwakainy
^c Objętość dystrybucji niezwiązanej ropiwakainy
^d Całkowity klirens ropiwakainy
^e Okres półtrwania ropiwakainy
^f Okres półtrwania 3-hydroksyropiwakainy (PPX)

³³

Stężenia w osoczu po blokadzie krzyżowej u dzieci

Średnia maksymalnego stężenia formy niezwiązanej w osoczu (Cumax) po pojedynczej blokadzie krzyżowej jest wyższa u noworodków, przy czym czas do osiągnięcia tego stężenia (tmax) skraca się z wiekiem.³⁴

^a Maksymalne stężenie w osoczu formy niezwiązanej
^b Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu formy niezwiązanej
^c Maksymalne stężenie w osoczu formy niezwiązanej obserwowane i normalizowane dawką

³⁵

Farmakokinetyka a dawkowanie u dzieci

W 6. miesiącu życia, po zmianie zalecanej dawki dla ciągłej infuzji zewnątrzoponowej, klirens formy niezwiązanej ropiwakainy uzyskuje 34% poziomu obserwowanego u dorosłych, a poziom niezwiązanego PPX (3-hydroksyropiwakainy) – 71% poziomu obserwowanego u dorosłych.³⁶

Ekspozycja systemowa na ropiwakainę jest największa u noworodków, nieco mniejsza u niemowląt pomiędzy 1 a 6 miesiącem życia i najmniejsza u starszych dzieci, co wynika z niedojrzałości metabolicznej wątroby. Różnice te są częściowo kompensowane przez zalecane 50% zmniejszenie dawki dla ciągłej infuzji u dzieci poniżej 6. miesiąca życia.³⁷

Symulowane stężenia po pojedynczej blokadzie krzyżowej pokazują, że aby uzyskać poziom, przy którym pojawia się toksyczność systemowa, zalecana dawka musiałaby być znacząco przekroczona – w młodszej grupie wiekowej o współczynnik 2,7, a w przedziale wiekowym 1-10 lat o współczynnik 7,4 (przy przedziale ufności 90%). Dla ciągłej infuzji zewnątrzoponowej odpowiednie współczynniki wynoszą 1,8 i 3,8.³⁸

Stężenia po blokadzie nerwów obwodowych

Symulowane stężenia po blokadzie nerwów obwodowych u dzieci wykazują, że u niemowląt i dzieci w wieku 1-12 lat otrzymujących 3 mg/kg mc. do jednorazowej blokady nerwów obwodowych (biodorowo-pachwinowych), mediana maksymalnego stężenia niezwiązanej frakcji osiąga wartość 0,0347 mg/ml po około 0,8 godz., co stanowi jedną dziesiątą progu toksyczności (0,34 mg/ml). Górny 90%-owy przedział ufności dla maksymalnego stężenia osoczowego niezwiązanej frakcji wynosi 0,074 mg/l, czyli jedną piątą progu toksyczności.³⁹

W przypadku ciągłej blokady nerwów obwodowych (0,6 mg ropiwakainy/kg na 72 godz.) poprzedzonej jednorazową blokadą nerwów obwodowych 3 mg/kg mc., mediana maksymalnego stężenia niezwiązanej frakcji wynosi 0,053 mg/l. Górny 90%-owy przedział ufności dla maksymalnego stężenia osoczowego niezwiązanej frakcji wynosi 0,088 mg/l, co stanowi jedną czwartą progu toksyczności.⁴⁰