Właściwości farmakokinetyczne
Roksytromycyna

Właściwości farmakokinetyczne roksytromycyny

Roksytromycyna jest makrolidowym antybiotykiem, którego farmakokinetyka została dokładnie zbadana zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę jej właściwości farmakokinetycznych obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację z organizmu.

Wchłanianie

Roksytromycyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym i nie ulega rozkładowi w środowisku kwaśnym. Substancję można wykryć w surowicy już w 15. minucie po podaniu, a maksymalne stężenie (C_maks) osiągane jest po około 2,2 godzinach od przyjęcia dawki 150 mg lub 300 mg na czczo. Istotne jest, że obecność pokarmu zmniejsza wchłanianie roksytromycyny, dlatego zaleca się przyjmowanie tego antybiotyku przed posiłkami.¹²

Parametry farmakokinetyczne po pojedynczej dawce

Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg roksytromycyny drogą doustną zdrowym dorosłym ochotnikom uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:

• C_maks: 6,6 mg/l
• C_min (12 godzin po podaniu): 1,8 mg/l
• Średni okres półtrwania: 10,5 godziny

³⁴

Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg roksytromycyny drogą doustną zdrowym dorosłym ochotnikom, maksymalne stężenie (C_maks) wynosiło 9,7 mg/l, a średnie stężenie w stanie stacjonarnym – 10,9 mg/ml.⁵

Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym

Po podaniu zdrowym ochotnikom wielokrotnych dawek roksytromycyny (150 mg co 12 godzin przez 10 dni), stan stacjonarny osiągany był pomiędzy 2. i 4. dniem od rozpoczęcia leczenia. Odnotowano wówczas następujące stężenia roksytromycyny w osoczu:

• C_maks: 9,3 mg/l
• C_min: 3,6 mg/l

⁶⁷

Dystrybucja

Roksytromycyna cechuje się dobrą penetracją do tkanek i płynów ustrojowych, zwłaszcza do płuc, migdałków i gruczołu krokowego. Najwyższe stężenia w tych tkankach osiągane są w ciągu 6-12 godzin po podaniu doustnym.⁸⁹

Substancja wiąże się z białkami osocza w 96%, głównie z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Wiązanie to ma charakter nasycony, a prędkość wysycania zmniejsza się, gdy stężenie roksytromycyny w osoczu przekracza 4 mg/l.¹⁰¹¹

Przenikanie roksytromycyny do mleka ludzkiego jest minimalne i wynosi mniej niż 0,05% podanej dawki.¹²¹³

Szczegółowa dystrybucja w tkankach

Badania nad dystrybucją roksytromycyny w migdałkach i węzłach chłonnych wykazały, że:

• Roksytromycyna szybko rozprzestrzenia się w tkankach; średnie stężenie tej substancji w tkankach jest podobne po podaniu pojedynczej dawki i po przyjęciu czterech dawek
• Godzinę po podaniu pojedynczej dawki leku wynoszącej 2,5 mg/kg mc. (w badaniach Rolicyn) lub 3 mg/kg mc. (w badaniach Rulid), stężenie w migdałkach wynosiło 6,4 ± 1,0 μg/kg (Rolicyn) lub 6,4 ± 1,0 mg/kg (Rulid)
• Stężenie roksytromycyny w tkankach pozostaje wysokie do 12 godzin po podaniu leku (co odpowiada przerwie między dawkami)
• Stężenie roksytromycyny w wielu tkankach jest co najmniej takie, jak stężenie substancji w osoczu mierzone w tym samym czasie

¹⁴¹⁵

Ważną cechą roksytromycyny jest brak kumulacji w organizmie, co umożliwia podawanie kolejnych dawek co 12 godzin. Porównywalne stężenia w osoczu u dorosłych i dzieci oraz dobra dystrybucja leku w tkankach pozwalają na stosowanie jednakowego dawkowania we wszystkich rodzajach zakażeń.¹⁶¹⁷

Farmakokinetyka u dzieci

Właściwości farmakokinetyczne roksytromycyny u niemowląt i dzieci są bardzo zbliżone do właściwości obserwowanych u pacjentów dorosłych. Porównanie parametrów farmakokinetycznych u dzieci i zdrowych młodych osób dorosłych leczonych równoważnymi dawkami (2,5 mg/kg mc.) roksytromycyny dwa razy na dobę, po osiągnięciu stanu równowagi wykazało:

Stężenia roksytromycyny w osoczu u dzieci i u pacjentów dorosłych są podobne, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ani częstości podawania leku dzieciom powyżej pierwszego roku życia. Dłuższy okres półtrwania leku stwierdzony u dzieci nie ma wpływu na kumulację substancji czynnej, ponieważ wartości C_min nie ulegają zmianie z upływem czasu.¹⁸¹⁹

Biorąc pod uwagę fakt, że pola AUC są porównywalne w obu grupach wiekowych oraz że dostępność biologiczna roksytromycyny jest taka sama u dzieci, można przypuszczać, że całkowity klirens roksytromycyny w grupie zdrowych dorosłych i dzieci jest porównywalny.²⁰²¹

Metabolizm

Roksytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Ponad połowa podanej dawki jest wydalana w postaci niezmienionej. W badaniach zidentyfikowano trzy główne metabolity roksytromycyny w moczu i kale:

• Główny metabolit – dekladynozoroksytromycyna
• Dwa dodatkowe metabolity: N-monodemetyloroksytromycyna i N-didemetyloroksytromycyna

Roksytromycyna i jej trzy metabolity są wydalane z moczem i kałem w podobnych proporcjach.²²²³

Według danych preparatu Rulid, roksytromycyna jest metabolizowana przez CYP3A. Badania in vitro wykazały, że substancja słabo hamuje CYP3A, ale nie hamuje CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6.²⁴

Wydalanie

U osób dorosłych z prawidłową czynnością wątroby i nerek, roksytromycyna po podaniu doustnym jest głównie wydalana z kałem (65%). W badaniach z użyciem znakowanej izotopowo roksytromycyny (C¹⁴) stwierdzono, że 72 godziny po doustnym podaniu radioaktywność w moczu stanowiła zaledwie 12% całej roksytromycyny wydalanej z moczem i kałem.²⁵²⁶

Wydalanie w szczególnych populacjach

Pacjenci z niewydolnością nerek

U osób dorosłych z zaburzeniami czynności nerek, wydalanie roksytromycyny i jej metabolitów przez nerki odpowiada około 10% całkowitej dawki doustnej. U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania roksytromycyny.²⁷²⁸

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, po podaniu doustnym dawki 150 mg, okres półtrwania roksytromycyny wydłuża się do około 25 godzin, a maksymalne stężenie (C_maks) w osoczu zwiększa się.²⁹³⁰