Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Monoazotan izosorbidu

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania monoazotanu izosorbidu

Monoazotan izosorbidu (ISMN) jest szeroko stosowaną substancją leczniczą w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji w oparciu o przeprowadzone badania toksykologiczne i farmakologiczne.^{1 2}

Toksyczność przewlekła

Przeprowadzone badania dotyczące toksyczności przewlekłej monoazotanu izosorbidu na modelach zwierzęcych, w szczególności na szczurach, nie wykazały żadnych dowodów działania toksycznego tej substancji. Profil bezpieczeństwa został również zweryfikowany w badaniach na psach, gdzie po podaniu doustnym dawki 191 mg/kg masy ciała monoazotanu izosorbidu obserwowano jedynie niewielkie zwiększenie stężenia methemoglobiny o 2,6% w stosunku do wartości wyjściowej. To stosunkowo niewielkie zwiększenie stężenia methemoglobiny sugeruje niski potencjał oksydacyjny substancji w warunkach podania doustnego.^{3 4}

W badaniach na psach oceniano również poziom azotynu w osoczu po doustnym podaniu monoazotanu izosorbidu w dawce 191 mg/kg masy ciała. Wyniki wskazały, że stężenie azotynu w osoczu utrzymywało się na granicy wykrywalności, wynoszącej mniej niż 0,02 mg/l. Taka obserwacja potwierdza, że metabolizm monoazotanu izosorbidu nie powoduje znaczącego wzrostu stężenia azotynów w osoczu, które mogłyby potencjalnie prowadzić do niepożądanych reakcji toksycznych.^{5 6}

Istotnym aspektem oceny bezpieczeństwa farmakologicznego są także parametry biochemiczne wskazujące na funkcję wątroby. W przeprowadzonych badaniach na psach stężenia fosfatazy zasadowej oraz GPT (transaminazy glutaminowo-pirogronowej) nie uległy zmianie po podaniu monoazotanu izosorbidu, co sugeruje brak istotnego toksycznego wpływu badanej substancji na funkcję wątroby.^{7 8}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego monoazotanu izosorbidu została przeprowadzona w badaniach długoterminowych na szczurach. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują na brak potencjału rakotwórczego tej substancji. Obserwacja ta ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania monoazotanu izosorbidu, szczególnie w terapii przewlekłej, która często jest wymagana w schorzeniach kardiologicznych.^{9 10}

Równie istotną kwestią w ocenie bezpieczeństwa farmakologicznego jest potencjał mutagenny substancji leczniczej. Monoazotan izosorbidu został poddany szczegółowym badaniom mutagenności zarówno w systemach in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich przeprowadzonych testów były jednoznacznie negatywne, co wskazuje na brak potencjału mutagennego badanej substancji. Ta obserwacja dodatkowo potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa monoazotanu izosorbidu w aspekcie potencjalnego ryzyka genotoksycznego.^{11 12}

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Badania nad potencjalnym wpływem monoazotanu izosorbidu na płodność i rozwój płodu przeprowadzono na modelach zwierzęcych. Wyniki tych badań nie wykazały żadnego działania teratogennego monoazotanu izosorbidu, co jest kluczową informacją dla oceny bezpieczeństwa stosowania tej substancji u kobiet w wieku rozrodczym oraz u kobiet w ciąży.^{13 14}

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa reprodukcyjnego przeprowadzono także badania toksyczności około i poporodowej. W badaniach tych zaobserwowano działanie toksyczne w stosunku do płodu wyłącznie po podaniu bardzo dużych dawek monoazotanu izosorbidu, które znajdowały się w zakresie dawek toksycznych dla matki. Oznacza to, że obserwowana toksyczność dla płodu była najprawdopodobniej wtórna do toksyczności matczynej, a nie wynikała z bezpośredniego działania teratogennego lub embriotoksycznego samej substancji.^{15 16}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa monoazotanu izosorbidu, substancji czynnej preparatów Olicard 40 retard i Olicard 60 retard, wykazały korzystny profil toksykologiczny tej substancji. W badaniach toksyczności przewlekłej nie zaobserwowano istotnych działań toksycznych. Obserwowano jedynie nieznaczny wzrost stężenia methemoglobiny u psów po podaniu wysokich dawek, podczas gdy poziom azotynów w osoczu pozostawał na granicy wykrywalności. Co istotne, parametry funkcji wątroby pozostały niezmienione.^{17 18}

Monoazotan izosorbidu nie wykazuje potencjału mutagennego ani rakotwórczego, co zostało potwierdzone w szerokim zakresie badań in vitro i in vivo. Substancja ta nie wywiera działania teratogennego, a toksyczne działanie w stosunku do płodu obserwowano wyłącznie przy dawkach, które były również toksyczne dla organizmu matki.^{19 20}