Właściwości farmakokinetyczne
Metoprolol

Właściwości farmakokinetyczne metoprololu

Metoprolol jest selektywnym beta-adrenolitykiem, szeroko stosowanym w praktyce klinicznej. Jego farmakokinetyka charakteryzuje się specyficznymi właściwościami, które determinują sposób dawkowania oraz skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym metoprolol ulega całkowitemu wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi po podaniu doustnych postaci o szybkim uwalnianiu osiągane jest po około 1,5-2 godzinach od przyjęcia. Ze względu na znaczny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, ogólnoustrojowa biodostępność pojedynczej dawki doustnej wynosi około 50%.^{2 3}

W przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu (ZOK/ZK) biodostępność jest zmniejszona o około 20-30% w porównaniu do postaci o zwykłym uwalnianiu. Ta różnica nie ma jednak znaczenia dla skuteczności klinicznej, ponieważ pole powierzchni pod krzywą skuteczności (AUEC) w odniesieniu do częstości akcji serca jest takie samo jak w przypadku tabletek o zwykłym uwalnianiu.^{4 5}

Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym może zwiększać biodostępność metoprololu do około 65-70%.^{6 7}

Po podaniu dożylnym (Betaloc 1 mg/ml) metoprolol ulega szybkiej dystrybucji, a czas dystrybucji wynosi około 5-10 minut. W zakresie dawek terapeutycznych (5-20 mg) stężenie metoprololu w surowicy jest proporcjonalne do zastosowanej dawki.⁸

Właściwości preparatów o przedłużonym uwalnianiu

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (ZOK/ZK) mają specyficzną budowę, która zapewnia kontrolowane uwalnianie substancji czynnej. Każda tabletka zawiera kilkaset kuleczek/peletek metoprololu bursztynianu, gdzie każda z nich jest otoczona błoną polimerową regulującą szybkość uwalniania substancji czynnej.⁹

Po połknięciu tabletka ulega szybkiemu rozpadowi, a kuleczki/peletki rozpraszają się w przewodzie pokarmowym, uwalniając metoprolol w sposób ciągły przez około 20 godzin. Zapewnia to wyrównane stężenie metoprololu w osoczu w okresie między dawkami, wynoszącym 24 godziny.¹⁰

Tempo uwalniania metoprololu z tych preparatów jest niezależne od czynników fizjologicznych, takich jak pH, spożycie posiłku oraz tempo perystaltyki jelit.¹¹ Przy dawkowaniu leku jeden raz na dobę maksymalne stężenie metoprololu w osoczu osiąga około dwukrotną wartość stężenia minimalnego.¹²

Dystrybucja

Metoprolol w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza. Stopień wiązania wynosi około 5-10%.^{13 14}

Objętość dystrybucji metoprololu wynosi około 5,5 l/kg.¹⁵

Metabolizm

Metoprolol podlega intensywnym przemianom oksydacyjnym (metabolizmowi) w wątrobie. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm metoprololu jest izoenzym CYP2D6 cytochromu P450, jednak nie jest to jedyny szlak metaboliczny.^{16 17}

Zidentyfikowano trzy główne metabolity metoprololu, z których żaden nie wykazuje klinicznie istotnej aktywności β-adrenolitycznej.^{18 19}

Polimorfizm genetyczny

Ze względu na polimorfizm genu CYP2D6, szybkość metabolizmu metoprololu wykazuje zmienność osobniczą. Około 7-8% populacji to osoby o wolnym metabolizmie, u których dochodzi do zwiększenia stężenia metoprololu w osoczu oraz wolniejszej eliminacji jego metabolitów niż u osób z szybszym metabolizmem wątrobowym.^{20 21}

Pomimo zmienności międzyosobniczej, u tej samej osoby stężenia metoprololu w osoczu są stabilne i powtarzalne.^{22 23}

Eliminacja

Metoprolol jest wydalany głównie przez nerki. Ponad 95% przyjętej dawki doustnej odzyskuje się w moczu.^{24 25}

Około 5% podanej dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, choć w pojedynczych przypadkach wartość ta może sięgać nawet 30%.^{26 27}

Okres półtrwania metoprololu w fazie eliminacji wynosi średnio 3,5 godziny, z zakresem od 1 do 9 godzin.^{28 29}

Całkowity klirens metoprololu wynosi około 1 litr/minutę.^{30 31}

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku nie stwierdza się istotnych zmian farmakokinetyki metoprololu w porównaniu z osobami młodszymi.^{32 33}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ogólnoustrojowa biodostępność oraz eliminacja metoprololu pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.^{34 35}

Jednak wydalanie metabolitów metoprololu jest zmniejszone u pacjentów z niewydolnością nerek. Istotna kumulacja metabolitów była obserwowana u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) mniejszym niż 5 ml/min.³⁶

Kumulacja metabolitów metoprololu nie prowadzi jednak do nasilenia blokady receptorów β-adrenergicznych.^{37 38}

Wydolność nerek w niewielkim stopniu wpływa na okres półtrwania metoprololu. W związku z tym nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.³⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wywierają wpływ na farmakokinetykę metoprololu, choć w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń wpływ ten może być minimalny.⁴⁰

U pacjentów z ciężką marskością wątroby oraz zespoleniem wrotno-czczym biodostępność metoprololu może zwiększać się, a całkowity klirens może być zmniejszony.^{41 42}

U pacjentów z zespoleniem wrotno-czczym klirens całkowity wynosi około 0,3 l/min, a pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) jest do 6 razy większe niż u osób zdrowych.^{43 44}

Z reguły nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów z marskością wątroby. Jeśli jednak występują objawy bardzo ciężkich zaburzeń czynności wątroby (np. u pacjentów po operacji zespolenia wrotno-czczego), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku.⁴⁵

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny metoprololu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym jest zbliżony do profilu farmakokinetycznego opisanego wcześniej u pacjentów dorosłych.^{46 47}

Klirens pozorny metoprololu po podaniu doustnym (CL/F) zwiększa się liniowo wraz ze zwiększeniem masy ciała.^{48 49}

Parametry farmakokinetyczne metoprololu

^{50 51 52}