Właściwości farmakodynamiczne
Metoprolol

Mechanizm działania metoprololu

Metoprolol jest wybiórczym β1-adrenolitykiem, co oznacza, że selektywnie blokuje receptory β1-adrenergiczne zlokalizowane głównie w sercu w dawkach znacznie mniejszych niż konieczne do zablokowania receptorów β2-adrenergicznych znajdujących się w oskrzelach i naczyniach obwodowych.^{1 2}

Substancja wykazuje nieistotne działanie stabilizujące błony komórkowe i nie posiada właściwości agonistycznych wobec receptorów (brak wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej).^{3 4} Leki β-adrenolityczne, włączając metoprolol, wykazują ujemne działanie inotropowe (zmniejszające kurczliwość mięśnia sercowego) i chronotropowe (zmniejszające częstość akcji serca).^{5 6}

Wpływ na układ krążenia

Metoprolol ogranicza lub hamuje działanie amin katecholowych (uwalnianych podczas wysiłku fizycznego lub stresu) na mięsień sercowy.⁷ W praktyce oznacza to, że metoprolol zmniejsza odruchowe zwiększenie częstości rytmu serca, pojemności minutowej serca, kurczliwości mięśnia sercowego oraz ciśnienia tętniczego spowodowane gwałtownym zwiększeniem stężenia amin katecholowych.^{8 9}

Istotną cechą metoprololu jest fakt, że nie znosi on fizjologicznej reakcji naczyniowej w sytuacjach stresowych. Reakcja na stres, polegająca na rozszerzeniu łożyska naczyniowego pod wpływem adrenaliny uwolnionej z nadnerczy, nie jest znoszona przez zastosowanie metoprololu.^{10 11}

Selektywność receptorowa

W dawkach terapeutycznych metoprolol wykazuje znacznie mniejszy wpływ na skurcz mięśniówki oskrzeli w porównaniu do nieselektywnych β-adrenolityków.^{12 13} Ta selektywność umożliwia stosowanie metoprololu równocześnie z β2-adrenomimetykami u pacjentów z astmą oskrzelową lub objawami przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP).^{14 15}

Należy podkreślić, że selektywność metoprololu jest zależna od dawki, jednak w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu (np. Betaloc ZOK, Beto ZK) maksymalne stężenie w osoczu jest znacznie mniejsze w porównaniu do takiej samej dawki podanej w postaci zwykłej tabletki, co pozwala uzyskać większy stopień selektywności dla receptorów β1.^{16 17}

Wpływ na metabolizm cukrów

Metoprolol w mniejszym stopniu niż nieselektywne β-adrenolityki wpływa na uwalnianie insuliny i metabolizm węglowodanów.^{18 19} W związku z tym może być stosowany u pacjentów z cukrzycą.²⁰

Reakcja układu krążenia (np. przyspieszenie czynności serca) w przypadku wystąpienia hipoglikemii jest mniej nasilona u pacjentów zażywających metoprolol niż u pacjentów stosujących nieselektywne β-adrenolityki.^{21 22} Jednocześnie szybciej dochodzi do wyrównania stężenia glukozy w osoczu do wartości prawidłowych.^{23 24}

Właściwości farmakokinetyczne różnych postaci farmaceutycznych metoprololu

Metoprolol o przedłużonym uwalnianiu

Preparaty metoprololu o przedłużonym uwalnianiu (Betaloc ZOK, Beto ZK, Metocard ZK, inne) zapewniają wyrównany profil zależności stężenia w osoczu od czasu oraz działanie terapeutyczne (zablokowanie receptorów β1) przez 24 godziny, w przeciwieństwie do wybiórczych β1-adrenolityków, w tym metoprololu winianu, w postaci tabletek o zwykłym uwalnianiu.^{25 26}

Dzięki braku wyraźnych pików maksymalnego stężenia w osoczu, kliniczne wybiórcze działanie wobec receptorów β1 produktów o przedłużonym uwalnianiu jest większe niż w przypadku wybiórczych β1-adrenolityków w postaci tabletek o zwykłym uwalnianiu.²⁷ Ponadto, potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z maksymalnym stężeniem leku w osoczu, takich jak bradykardia i uczucie zmęczenia nóg, jest zmniejszone.^{28 29}

Efekty kliniczne metoprololu w różnych stanach chorobowych

Wpływ na nadciśnienie tętnicze

Metoprolol skutecznie obniża podwyższone ciśnienie tętnicze, zarówno w pozycji stojącej jak i leżącej oraz podczas wysiłku.^{30 31} Po rozpoczęciu leczenia metoprololem można zaobserwować krótkotrwałe (trwające do kilku godzin) i nieistotne klinicznie zwiększenie oporu naczyń obwodowych.³²

W czasie leczenia długotrwałego całkowity opór naczyń obwodowych może być zmniejszony, ze względu na cofanie się przerostu mięśniówki w tętnicach oporowych.^{33 34}

Wykazano również, że długotrwałe leczenie nadciśnienia tętniczego metoprololem zmniejsza przerost lewej komory serca oraz poprawia czynność rozkurczową i napełnianie lewej komory.³⁵

Długoterminowe leczenie metoprololem w dawkach dobowych 100-200 mg zmniejsza całkowitą śmiertelność, w tym ryzyko nagłego zgonu z przyczyn krążeniowych, a także zmniejsza częstość występowania udarów oraz incydentów wieńcowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.³⁶

U mężczyzn z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym wykazano, że metoprolol zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, głównie z powodu zmniejszenia ryzyka nagłego zgonu krążeniowego, a także zmniejsza ryzyko zawału mięśnia sercowego zakończonego (lub nie) zgonem oraz udaru mózgu.³⁷

Wpływ na przewlekłą niewydolność serca

U pacjentów z objawami niewydolności serca (klasa II-IV wg NYHA) oraz zmniejszoną frakcją wyrzutową (≤0,40) wykazano, że leczenie metoprololem spowodowało zwiększenie przeżywalności pacjentów i zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca.³⁸

W badaniu MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestion Heart Failure) stosowanie metoprololu w postaci o przedłużonym uwalnianiu jednocześnie ze standardowym leczeniem inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) oraz lekami moczopędnymi u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) oraz objawami łagodnej do umiarkowanej niewydolności serca zmniejszyło:³⁹

• Śmiertelność całkowitą o 34% [p=0,0062 (skorygowana); p=0,00009 (nominalna)]⁴⁰
• Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelność całkowitą oraz hospitalizację ze wszystkich przyczyn o 19% (p=0,00012)⁴¹
• Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelność całkowitą oraz hospitalizację z powodu zaostrzenia niewydolności serca o 31% (p=<0,00001)⁴²
• Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon oraz przeszczepienie serca o 32% (p=0,0002)⁴³
• Częstość zgonu z przyczyn krążeniowych o 38% (p=0,00003)⁴⁴
• Częstość zgonu nagłego o 41% (p=0,0002)⁴⁵
• Częstość zgonu z powodu zaostrzenia niewydolności serca o 49% (p=0,0023)⁴⁶
• Łączną częstość występowania zgonu sercowego oraz ostrego zawału mięśnia sercowego nie zakończonego zgonem o 39% (p=<0,00001)⁴⁷
• Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelność całkowitą, hospitalizację z powodu zaostrzenia niewydolności serca oraz wizytę w SOR z powodu pogorszenia niewydolności serca o 32% (p=<0,00001)⁴⁸
• Liczbę hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca o 30%, a liczbę hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 15% (p=0,0003)⁴⁹

Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 145 w grupie pacjentów otrzymujących metoprolol (7,2% na pacjenta – po roku) w porównaniu z 217 (11,0%) w grupie otrzymującej placebo, względne ryzyko 0,66 [95% CI 0,53-0,81].⁵⁰

Ponadto, zaobserwowano, że leczenie metoprololem zwiększa frakcję wyrzutową, oraz zmniejsza objętość końcowoskurczową i końcoworozkurczową lewej komory, poprawia klasyfikację pacjenta wg NYHA oraz poprawia jakość życia pacjenta.^{51 52}

Podczas leczenia produktami zawierającymi metoprolol jakość życia nie ulega pogorszeniu lub poprawia się.⁵³ Poprawa jakości życia była obserwowana po leczeniu metoprololem u pacjentów po zawale mięśnia sercowego.⁵⁴

Wpływ na dławicę piersiową

U pacjentów z dławicą piersiową wykazano, że metoprolol zmniejsza częstość występowania, czas trwania oraz nasilenie zarówno napadów dławicowych, jak i niemych epizodów niedokrwienia, a także zwiększa wydolność fizyczną pacjenta.⁵⁵

Wpływ na zaburzenia rytmu serca

W tachyarytmii efekt zwiększonej aktywności sympatykolitycznej jest blokowany, co powoduje wolniejszą akcję serca, głównie wskutek ograniczonego automatyzmu komórek rozrusznikowych, ale także poprzez dłuższy czas przewodzenia nadkomorowego.⁵⁶

W przypadkach tachykardii nadkomorowej lub migotania przedsionków, a także skurczów dodatkowych pochodzenia komorowego, metoprolol zwalnia czynność komór oraz zmniejsza częstość występowania komorowych skurczów dodatkowych.⁵⁷

U pacjentów z częstoskurczem nadkomorowym lub migotaniem przedsionków metoprolol spowalnia czynność komór.⁵⁸

Wpływ na zawał mięśnia sercowego

U pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym zawałem mięśnia sercowego stosowanie metoprololu zmniejsza śmiertelność, głównie poprzez zmniejszanie ryzyka nagłego zgonu.⁵⁹ Uważa się, że to działanie jest częściowo spowodowane zapobieganiem przez metoprolol występowaniu migotania komór.⁶⁰

Działanie zapobiegające wynika prawdopodobnie z podwójnego mechanizmu: aktywności nerwu błędnego w obrębie bariery krew-mózg, korzystnie oddziałującej na stabilność elektryczną serca oraz bezpośredniego współczulnego wpływu przeciwniedokrwiennego, korzystnie oddziałującego na kurczliwość serca, częstość akcji serca oraz ciśnienie tętnicze.⁶¹

W przypadku zarówno wczesnej jak i późnej interwencji terapeutycznej, zmniejszenie śmiertelności jest obserwowane również u pacjentów z grupy dużego ryzyka z chorobą układu krążenia w wywiadzie, a także u pacjentów z cukrzycą.⁶²

Wykazano również, że metoprolol zmniejsza ryzyko ponownego zawału nie zakończonego zgonem.^{63 64}

Długoterminowe leczenie metoprololem w dawce 200 mg raz na dobę zmniejsza ryzyko zgonu (w tym nagłego zgonu) oraz zmniejsza ryzyko ponownego wystąpienia zawału (również u pacjentów z cukrzycą).⁶⁵

Wpływ na parametry lipidowe

Krótkoterminowe badania wykazały, że stosowanie metoprololu może powodować nieznaczne zwiększenie stężenia triglicerydów oraz zmniejszenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi.⁶⁶ W niektórych przypadkach obserwowano nieznaczne zmniejszenie stężenia frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL), chociaż w mniejszym stopniu niż w przypadku stosowania niewybiórczych β-adrenolityków.⁶⁷

Jednakże w jednym z badań, prowadzonym przez kilka lat, wykazano istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy po leczeniu metoprololem.⁶⁸

Inne zastosowania metoprololu

Metoprolol jest odpowiednim produktem do stosowania w leczeniu czynnościowych zaburzeń serca z kołataniem serca.⁶⁹

Metoprolol jest również odpowiednim produktem do leczenia zapobiegawczego u pacjentów z migreną.⁷⁰

Badania kliniczne metoprololu

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W czterotygodniowym badaniu z udziałem 144 dzieci w wieku 6 do 16 lat, z samoistnym nadciśnieniem tętniczym, wykazano, że metoprolol zmniejsza skorygowane względem placebo skurczowe ciśnienie tętnicze w zależności od dawki:^{71 72}

W odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego obserwowano zmniejszenie ciśnienia skorygowanego względem placebo dla dawki 2 mg/kg mc. (5 mmHg) i zależne od dawki zmniejszenie dla dawek 0,2, 1 i 2 mg/kg mc.⁷³

Maksymalna dawka zastosowana w badaniu to 200 mg/dobę. Nie stwierdzono wyraźnej zależności między zmniejszeniem ciśnienia tętniczego a wiekiem pacjentów, fazą rozwoju wg skali Tannera lub rasą.⁷⁴

Badanie COMMIT

W chińskim badaniu z udziałem 45 852 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (badanie COMMIT), wstrząs kardiogenny występował znacząco częściej w grupie leczonej metoprololem (5,0%) niż w grupie otrzymującej placebo (3,9%).⁷⁵ Różnica była szczególnie widoczna w określonych grupach pacjentów:⁷⁶

W badaniu COMMIT, przeprowadzonym u pacjentów z podejrzeniem ostrego zawału mięśnia sercowego ze zmianami w EKG, metoprolol nie wpływał na śmiertelność ani na pierwotny połączony punkt końcowy od śmierci, zawał lub zatrzymanie akcji serca. W przypadku leczenia metoprololem rzadziej występowały ponowne zawały i migotanie komór, ale częstość występowania wstrząsu kardiogennego w ciągu pierwszych dwóch dni po ostrym zawale była większa, zwłaszcza u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie.⁷⁷