Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metoprolol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metoprololu

Metoprolol jest substancją czynną z grupy beta-adrenolityków (beta-blokerów) stosowaną powszechnie w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych. Dostępne przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania metoprololu opierają się na szeregu badań, których zakres i wyniki różnią się w zależności od producenta i konkretnego preparatu leczniczego. Niniejszy artykuł prezentuje szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania metoprololu.¹

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa

Według danych przedstawionych przez producenta preparatu Beto ZK oraz innych produktów zawierających metoprolol, konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania metoprololu nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania te obejmowały ocenę podstawowych funkcji fizjologicznych po podaniu substancji czynnej.^{2 3}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W ramach oceny toksyczności metoprololu po podaniu wielokrotnym przeprowadzono badania, które nie wykazały specyficznych efektów toksycznych stanowiących zagrożenie dla człowieka przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Badania te są standardowym elementem oceny bezpieczeństwa substancji leczniczej i polegają na podawaniu zwierzętom doświadczalnym substancji w różnych dawkach przez dłuższy okres.^{4 5}

Potencjał genotoksyczny

Badania genotoksyczności metoprololu, mające na celu ocenę potencjalnego wpływu substancji na materiał genetyczny, nie wykazały działania mutagennego. Jest to istotny element oceny bezpieczeństwa substancji, gdyż brak genotoksyczności zmniejsza ryzyko potencjalnego działania kancerogennego.^{6 7}

Potencjał rakotwórczy

Badania długoterminowe na szczurach

W dwuletnich badaniach przeprowadzonych na szczurach, po zastosowaniu trzech dawek metoprololu, z których największa wynosiła 800 mg/kg masy ciała na dobę (co stanowi dawkę 41 razy większą niż największa dawka terapeutyczna w przeliczeniu na mg/m²) nie stwierdzono działania rakotwórczego metoprololu. Nie odnotowano wzrostu ilości nowotworów łagodnych i złośliwych w porównaniu ze zwierzętami z grupy kontrolnej.⁸

Jedyne zmiany histologiczne jakie zaobserwowano w następstwie podawania metoprololu, to wzrost ilości przypadków występowania łagodnych, ogniskowych skupisk makrofagów piankowych w pęcherzykach płucnych.⁹

Badania na myszach

W 21-miesięcznym badaniu na myszach szczepu Swiss, w którym zastosowano jako największą dawkę doustną 750 mg/kg masy ciała na dobę (co stanowi dawkę 18 razy większą niż największa dawka terapeutyczna w przeliczeniu na mg/m²), częstość występowania łagodnych gruczolaków płuc była wyższa u samic w porównaniu ze zwierzętami z grupy kontrolnej. Nie stwierdzono jednak wzrostu liczby przypadków nowotworów o charakterze złośliwym lub wzrostu całkowitej liczby nowotworów w porównaniu z kontrolą.¹⁰

W ponownym badaniu na myszach z linii CD-1 (trwającym 21 miesięcy) nie wykazano wzrostu częstości występowania zmian nowotworowych o łagodnym, jak i złośliwym charakterze, w porównaniu z kontrolą, niezależnie od płci zwierząt.¹¹

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Potencjał teratogenny

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano działania teratogennego metoprololu, co oznacza, że substancja ta nie powoduje wad rozwojowych u płodów. Jest to istotna informacja w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet ciężarnych.^{12 13}

Wpływ na przeżywalność płodu

Pomimo braku działania teratogennego, metoprolol, podobnie jak inne beta-adrenolityki, wykazywał wpływ na rozwój i przeżywalność płodów. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano następujące efekty:^{14 15}

• Zmniejszenie przepływu krwi w pępowinie/przez łożysko
• Opóźnienie/spowolnienie wzrostu płodu
• Zmniejszone kostnienie
• Zwiększona częstość zgonów płodów
• Zwiększona częstość zgonów poporodowych

^{16 17}

Wpływ na płodność

W badaniach przeprowadzonych na szczurach, z zastosowaniem dawki metoprololu 22 razy większej niż największa dawka terapeutyczna w przeliczeniu na mg/m², nie wykazano wpływu na płodność zwierząt. Badanie to wskazuje, że metoprolol nie wpływa negatywnie na zdolność do reprodukcji.¹⁸

Podsumowanie bezpieczeństwa przedklinicznego

W przypadku niektórych produktów leczniczych zawierających metoprolol (Betaloc, Betaloc ZOK 25, Betaloc ZOK 100), charakterystyki produktu leczniczego zawierają jedynie informację, że brak jest danych przedklinicznych, które miałyby znaczenie kliniczne.^{19 20}

Dla innych produktów (Metoprolol Biofarm ZK, Metocard ZK, Sumetop, Bloxazoc) dokumentacja wskazuje, że brak jest przedklinicznych danych istotnych dla bezpieczeństwa klinicznego leku poza zawartymi w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.^{21 22}

Podsumowując dostępne dane przedkliniczne, metoprolol nie wykazuje działania genotoksycznego, teratogennego ani szczególnego działania rakotwórczego w standardowych badaniach farmakologicznych. Główne obserwacje dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego związane są z wpływem beta-adrenolityków na rozwój płodu, co obejmuje zmniejszenie przepływu krwi w łożysku i związane z tym potencjalne konsekwencje dla rozwoju płodu i przeżywalności okołoporodowej.^{23 24}