Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Lamiwudyna

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lamiwudyny

Lamiwudyna, jako składnik leków przeciwretrowirusowych oraz preparatów do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń oraz konieczność zachowania odpowiednich środków ostrożności. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tej substancji aktywnej.¹²

Zaostrzenia zapalenia wątroby u pacjentów z HBV

U pacjentów leczonych lamiwudyną z powodu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B mogą wystąpić zaostrzenia zapalenia wątroby, zarówno podczas terapii, jak i po jej zakończeniu. Zaostrzenia te charakteryzują się zwykle przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy krwi.³⁴

Szczególnie istotne są dwa rodzaje zaostrzeń:

• Zaostrzenia w trakcie leczenia – po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej u niektórych pacjentów aktywność AlAT może wzrosnąć w miarę spadku miana HBV DNA w surowicy. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększeniu aktywności AlAT na ogół nie towarzyszą zwiększone stężenia bilirubiny ani objawy dekompensacji czynności wątroby.⁵
• Zaostrzenia po przerwaniu leczenia – ostre zaostrzenie zapalenia wątroby obserwowano u pacjentów, którzy przerwali leczenie lamiwudyną. Jest ono wykrywane na podstawie zwiększonej aktywności AlAT i ponownego pojawienia się DNA HBV w surowicy.⁶⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy z obserwacją po okresie leczenia, częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT po leczeniu (ponad 3 razy wartość wyjściowa) była większa u pacjentów leczonych lamiwudyną (21%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (8%). Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT po leczeniu lamiwudyną występowała między 8. a 12. tygodniem po jego zakończeniu.⁸⁹

Postępowanie po przerwaniu leczenia

W przypadku przerwania leczenia lamiwudyną u pacjentów zakażonych HBV zaleca się okresową kontrolę zarówno czynności wątroby, jak i markerów replikacji HBV przez co najmniej cztery miesiące, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Monitorowanie powinno obejmować badania kliniczne oraz ocenę aktywności AlAT i stężenia bilirubiny w surowicy.¹⁰¹¹¹²

Szczególne grupy pacjentów wymagające uwagi

Pacjenci z niewyrównaną marskością wątroby

Pacjenci z niewyrównaną marskością wątroby wymagają szczególnej uwagi. U biorców narządów i pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby istnieje zwiększone ryzyko aktywnej replikacji wirusa. Z powodu krańcowej czynności wątroby u tych pacjentów, reaktywacja zapalenia wątroby po odstawieniu lamiwudyny lub utrata skuteczności w trakcie leczenia może wywołać ciężką, a nawet śmiertelną dekompensację.¹³¹⁴

U tych pacjentów należy monitorować:

• Parametry kliniczne, wirusologiczne i serologiczne związane z wirusowym zapaleniem wątroby typu B
• Czynność wątroby i nerek
• Odpowiedź przeciwwirusową podczas leczenia (przynajmniej raz w miesiącu)
• W przypadku przerwania leczenia – kontynuować monitorowanie przez co najmniej 6 miesięcy¹⁵¹⁶

Monitorowane parametry laboratoryjne powinny obejmować jako minimum: aktywność AlAT w surowicy, bilirubinę, albuminy, azot mocznikowy we krwi, kreatyninę i stan wirusologiczny (antygen/przeciwciało HBV oraz, jeśli to możliwe, stężenie HBV DNA w surowicy).¹⁷¹⁸

Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących lamiwudynę, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min. Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny, zwiększona ekspozycja na ten lek była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością).¹⁹²⁰

Pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min przyjmujących lamiwudynę należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z tym lekiem, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia lub nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny.²¹²²

Oporność wirusa HBV – mutacja YMDD

W przypadku długotrwałej terapii lamiwudyną zidentyfikowano subpopulacje wirusa HBV o zmniejszonej wrażliwości na lamiwudynę (mutacja YMDD wirusa HBV). U niektórych pacjentów powstanie mutacji YMDD wirusa HBV może prowadzić do zaostrzenia zapalenia wątroby, wykrywanego głównie przez zwiększenie aktywności AlAT w surowicy i nawrót replikacji HBV DNA.²³²⁴

U pacjentów z mutacją YMDD wirusa HBV należy rozważyć, w oparciu o wytyczne terapeutyczne, zamianę lub dodanie alternatywnego leku niewykazującego krzyżowej oporności na lamiwudynę.²⁵²⁶

Zaburzenia czynności mitochondriów

Wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów, w tym lamiwudyna, powodują w różnym stopniu uszkodzenia mitochondriów in vitro i in vivo. Istnieją doniesienia o zaburzeniach czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów.²⁷²⁸

Główne zgłaszane działania niepożądane to:

• Zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia)
• Zaburzenia metaboliczne (hiperlipazemia, zwiększona aktywność lipazy)
• Zaburzenia neurologiczne (wzmożone napięcie, drgawki, nieprawidłowe zachowanie)²⁹³⁰

Każde dziecko narażone w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów powinno być poddane obserwacji klinicznej i laboratoryjnej oraz dokładnie zbadane pod kątem ewentualnej dysfunkcji mitochondriów w przypadkach, gdy występują istotne objawy kliniczne o nieznanej etiologii.³¹³²

Interakcje z innymi lekami

Przy stosowaniu lamiwudyny należy zwrócić uwagę na potencjalne interakcje lekowe:

• Nie należy stosować lamiwudyny z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę
• Nie należy stosować lamiwudyny z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, ze względu na podobieństwa między tymi związkami
• Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane³³³⁴³⁵

Problemy szczególne u pacjentów z HIV

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z zakażeniem HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.³⁶³⁷

Reakcje tego typu obserwowane są zwykle w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowe przykłady obejmują:

• Zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
• Uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami
• Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PCP)³⁸³⁹

Raportowano również występowanie chorób autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby, w kontekście reaktywacji immunologicznej. Czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.⁴⁰⁴¹

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą częściowo wiązać się z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów istnieją w niektórych przypadkach dowody na wpływ leczenia, ale zwiększenia masy ciała nie można w przekonujący sposób powiązać z żadnym szczególnym leczeniem.⁴²⁴³

Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi ma odniesienie do ustalonych wytycznych dotyczących leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.⁴⁴⁴⁵

Martwica kości

U pacjentów zakażonych HIV odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u osób z zaawansowaną chorobą i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Za czynniki ryzyka uważa się:

• Stosowanie kortykosteroidów
• Spożywanie alkoholu
• Ciężką immunosupresję
• Podwyższony wskaźnik masy ciała⁴⁶⁴⁷

Pacjentom należy zalecić, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.⁴⁸⁴⁹

Zapalenie trzustki

Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było leczeniem przeciwretrowirusowym, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV.⁵⁰⁵¹

Monitorowanie leczenia zakażenia HBV

Podczas leczenia lamiwudyną należy regularnie kontrolować pacjentów z zakażeniem HBV. Należy monitorować:

• Aktywność AlAT i miano HBV DNA w surowicy co 3 miesiące
• U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg – co 6 miesięcy⁵²⁵³

Współistniejące zakażenia HBV i HIV

U pacjentów z HIV i HBV należy stosować dawkę lamiwudyny zalecaną w leczeniu zakażenia HIV (zwykle 150 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi), gdyż dawka 100 mg stosowana w leczeniu zakażenia HBV nie jest wystarczająca dla leczenia zakażenia HIV.⁵⁴⁵⁵

U pacjentów z nierozpoznanym lub nieleczonym zakażeniem HIV zastosowanie dawki lamiwudyny zalecanej w leczeniu HBV może prowadzić do szybkiego pojawienia się oporności HIV wraz z ograniczeniem możliwości leczenia. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia zapalenia wątroby typu B przy użyciu lamiwudyny należy wykonać badania w kierunku HIV.⁵⁶

Zakażenia oportunistyczne

Pacjentów należy poinformować, że lamiwudyna lub inne leki przeciwretrowirusowe nie powodują wyleczenia zakażenia HIV i że mogą u nich w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.⁵⁷⁵⁸

Szczególne sytuacje kliniczne u pacjentów stosujących lamiwudynę

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych dotyczących wątroby.⁵⁹⁶⁰

W przypadku stosowania lamiwudyny jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu zakażenia HBV.⁶¹

W przypadku stosowania rybawiryny z lekami zawierającymi zydowudynę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków, ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju niedokrwistości.⁶²⁶³

Choroba wątroby i zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lamiwudyny u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. Nie zaleca się stosowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁶⁴

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. Stan pacjentów należy kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami.⁶⁵⁶⁶

Jeśli są dowody na pogorszenie przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.⁶⁷⁶⁸

Kwasica mleczanowa i stłuszczenie wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów, w tym lamiwudyny, obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów we krwi) obejmują:

• Lekkie objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha)
• Niespecyficzne osłabienie
• Utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała
• Objawy ze strony układu oddechowego (szybki i/lub głęboki oddech)
• Objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne)⁶⁹

Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek.⁷⁰

Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów, metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz.⁷¹

Szczególnie narażeni na rozwój kwasicy mleczanowej są następujący pacjenci:

• Z hepatomegalią
• Z zapaleniem wątroby
• Z innymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektóre leki i alkohol)
• Jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa oraz rybawiryną⁷²

Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.⁷³