Właściwości farmakokinetyczne
Lamiwudyna

Właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny

Lamiwudyna jest lekiem przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji.^{1 2}

Wchłanianie

Lamiwudyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność substancji po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów wynosi zazwyczaj od 80% do 85%.^{3 4}

Po podaniu doustnym średni czas (t_max) do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy (C_max) wynosi około 1 godziny.⁵ W zakresie dawek terapeutycznych, tj. 100 mg raz na dobę, C_max wynosi 1,1-1,5 μg/ml, a stężenie minimalne 0,015-0,020 μg/ml.⁶

Przyjmowanie lamiwudyny jednocześnie z posiłkiem powoduje wydłużenie t_max i zmniejszenie C_max (do 47%). Jednakże nie wpływa to na stopień wchłaniania (określony na podstawie AUC) lamiwudyny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.^{7 8}

Dystrybucja

Na podstawie badań przeprowadzonych po podaniu dożylnym ustalono, że średnia objętość dystrybucji lamiwudyny wynosi około 1,3 l/kg mc.^{9 10 11}

Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w niewielkim stopniu wiąże się z albuminami osocza (<36% albumin surowicy in vitro).¹² <sup data-drug="Lamivudine + Zidovudine Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w ograniczonym stopniu wiąże się z albuminami osocza (13

Wyniki badań wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia w surowicy w 2-4 godziny po podaniu doustnym wynosi około 0,12.^{14 15 16}

Faktyczny zakres przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego związek ze skutecznością kliniczną nie został dotychczas w pełni poznany.^{17 18}

Metabolizm

Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Substancja jest wydalana głównie przez nerki w postaci niezmienionej.^{19 20 21}

Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych lamiwudyny z innymi lekami jest małe ze względu na jej niewielki metabolizm w wątrobie (5-10%) oraz słabe wiązanie się z białkami osocza.^{22 23 24}

Eliminacja

Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,3 l/h/kg mc.^{25 26 70%) zachodzącego z udziałem aktywnego transportu kationowego.”>27}

Okres półtrwania lamiwudyny w osoczu wynosi 18 do 19 godzin.^{28 29 30}

Większość lamiwudyny jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania (układ transportu kationów organicznych). Na klirens nerkowy przypada około 70% wydalanej lamiwudyny.^{31 32}

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

U pacjentów otrzymujących 300 mg lamiwudyny raz na dobę, wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trifosforanu lamiwudyny i okres półtrwania lamiwudyny w osoczu są podobne (odpowiednio 16-19 godzin i 18-19 godzin).³³

W badaniu skrzyżowanym przeprowadzonym u 60 zdrowych ochotników wartości wewnątrzkomórkowych parametrów farmakokinetycznych lamiwudyny-TP były podobne (AUC₂₄,ₛₛ i Cₘₐₓ₂₄,ₛₛ) lub mniejsze (Cᵼᵣₒᵤwₕ – 24%) dla lamiwudyny w dawce 300 mg podawanej raz na dobę w porównaniu z lamiwudyną dawkowaną 150 mg dwa razy na dobę.³⁴

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazały, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek.^{35 36 37}

Konieczne jest zmniejszenie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.<sup data-drug="Lamivudine Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Konieczne jest zmniejszenie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny 38 <sup data-drug="Lamivudine Mylan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Konieczne jest zmniejszenie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny 39 ⁴⁰

Nie zaleca się stosowania produktów zawierających lamiwudynę w ustalonej dawce u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, gdyż nie ma możliwości koniecznej modyfikacji dawki.<sup data-drug="Abacavir + Lamivudine Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z klirensem kreatyniny 41

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega zmianie w przypadku zaburzeń czynności wątroby.^{42 43 44}

Nieliczne badania przeprowadzone u pacjentów poddanych transplantacji wątroby wykazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę lamiwudyny, jeżeli nie towarzyszy jej zaburzenie czynności nerek.^{45 46}

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku profil farmakokinetyczny lamiwudyny sugeruje, że normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.<sup data-drug="Lamivudine Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów w podeszłym wieku profil farmakokinetyczny lamiwudyny sugeruje, że normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny 47 <sup data-drug="Lamivudine Mylan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów w podeszłym wieku profil farmakokinetyczny lamiwudyny sugeruje, że normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny 48

Należy jednak zauważyć, że nie są dostępne szczegółowe dane dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 65 lat.⁴⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka lamiwudyny u dzieci zasadniczo jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Jednak całkowita biodostępność (około 55%-65%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat.^{50 51}

Ponadto wartości klirensu ogólnoustrojowego były większe u dzieci młodszych i zmniejszały się z wiekiem, osiągając u dzieci w wieku 12 lat wartości takie, jak u dorosłych.^{52 53}

Z powodu tych różnic zalecana dawka lamiwudyny u dzieci w wieku powyżej 3. miesiąca życia, o masie ciała mniejszej niż 30 kg wynosi 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawka ta zapewnia osiągnięcie średniej wartości AUC_0-12 w zakresie od 3800 do 5300 ng·h/ml.^{54 55}

Ostatnie dane wskazują, że ekspozycja u dzieci w wieku <6 lat może być zmniejszona o około 30% w porównaniu do innych grup wiekowych. Są oczekiwane dalsze dane odnoszące się do tego zagadnienia. Obecnie dostępne dane nie wskazują jednak na to, że lamiwudyna jest mniej skuteczna w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Lamivudine + Zidovudine Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ostatnio uzyskane dane wskazują, że ekspozycja u dzieci w wieku 56 <sup data-drug="Lazivir" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ostatnio uzyskane dane wskazują, że stopień narażenia u dzieci w wieku 57

Badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem tabletek wykazały, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC₂₄ równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej według schematu dawkowania dwa razy na dobę.⁵⁸

Ciąża

Właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet niebędących w ciąży.^{59 60}

Biorównoważność preparatów złożonych zawierających lamiwudynę

Wykazano biorównoważność tabletek zawierających abakawir i lamiwudynę o ustalonej mocy (FDC) z lamiwudyną i abakawirem podawanymi oddzielnie. Zostało to wykazane u zdrowych ochotników (n=30) w badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej, w krzyżowym badaniu biorównoważności FDC (na czczo) wobec tabletek z abakawirem 2×300 mg plus tabletek z lamiwudyną 2×150 mg (na czczo) wobec FDC podawanej z posiłkiem bogatotłuszczowym.⁶¹

Po podaniu na czczo nie obserwowano znaczących różnic w zakresie wchłaniania, co określono na podstawie wartości AUC i maksymalnego stężenia (C_max) każdego ze składników. Nie obserwowano także znaczącego wpływu pokarmu przy podawaniu FDC na czczo lub po posiłku.⁶²

Podobnie, w badaniu biorównoważności porównano połączenie lamiwudyny z zydowudyną z lamiwudyną w dawce 150 mg i zydowudyną w dawce 300 mg, podawanymi jednocześnie w tabletkach. Stwierdzono, że produkt zawierający lamiwudynę i zydowudynę podany na czczo wykazuje biorównoważność w stosunku do lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletkach.^{63 64}

^{65 66}