Właściwości farmakodynamiczne
Lamiwudyna

Mechanizm działania lamiwudyny

Lamiwudyna jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI), wykazującym silne, wybiórcze działanie przeciwwirusowe wobec wirusa ludzkiego niedoboru odporności typu 1 i 2 (HIV-1 i HIV-2), a także wobec wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Substancja ta działa jako silny inhibitor replikacji wirusowej poprzez hamowanie enzymu odwrotnej transkryptazy.¹²

Metabolizm i aktywacja wewnątrzkomórkowa

Po wniknięciu do komórki lamiwudyna podlega procesowi fosforylacji, w wyniku którego przekształcana jest przez wewnątrzkomórkowe kinazy do aktywnej postaci trifosforanowej (lamiwudyna-TP). Trifosforan lamiwudyny działa jako substrat i zarazem kompetycyjny inhibitor odwrotnej transkryptazy wirusa.³

Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trifosforanu lamiwudyny w hepatocytach wynosi 17-19 godzin in vitro, co jest istotne w przypadku jej działania przeciwko HBV.⁴

Główny mechanizm działania przeciwwirusowego

Główny mechanizm działania przeciwwirusowego lamiwudyny polega na włączaniu się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa podczas procesu odwrotnej transkrypcji, co prowadzi do zakończenia replikacji wirusowego materiału genetycznego.⁵⁶

W przypadku wirusa HBV, lamiwudyna-TP działa jako substrat dla wirusowej polimerazy HBV. Proces tworzenia wirusowego DNA zostaje zablokowany przez włączenie trifosforanu lamiwudyny do łańcucha, a następnie jego zakończenie.⁷

Wpływ na metabolizm komórek gospodarza

Istotną cechą lamiwudyny jest jej selektywność działania. Lamiwudyna-TP wykazuje minimalne oddziaływanie na normalne procesy metaboliczne komórek gospodarza:

• Nie wpływa na prawidłowy komórkowy metabolizm deoksynukleotydów
• Jest tylko słabym inhibitorem ssaczych polimeraz DNA alfa i beta
• Ma niewielki wpływ na zawartość DNA komórek ssaków⁸

W testach oceniających potencjalny wpływ na strukturę mitochondriów oraz zawartość i funkcję DNA, lamiwudyna:

• Nie wykazuje znaczących skutków toksycznych
• Ma bardzo niski potencjał obniżania zawartości mitochondrialnego DNA
• Nie jest trwale wbudowywana do mitochondrialnego DNA
• Nie działa jako inhibitor mitochondrialnej polimerazy DNA gamma⁹

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Lamiwudyna wykazuje skuteczne działanie przeciwwirusowe w testach in vitro wobec różnych szczepów i izolatów wirusa HIV oraz HBV.

Aktywność wobec wirusów HIV

Badania laboratoryjne potwierdziły, że lamiwudyna hamuje replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym:

• W liniach przekształconych komórek T
• W liniach pochodnych monocytów (makrofagów)
• W pierwotnych hodowlach aktywowanych limfocytów krwi obwodowej (PBLs) i monocytów (makrofagów)¹⁰

Wartości EC₅₀ dla różnych szczepów HIV

Skuteczność przeciwwirusowa lamiwudyny jest mierzona przez stężenie hamujące 50% (IC₅₀) lub stężenie leku konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (EC₅₀). Parametry te różnią się w zależności od badanego szczepu wirusa i rodzaju komórki gospodarza. Wartości EC₅₀ lamiwudyny dla różnych szczepów HIV przedstawiają się następująco:

¹¹

Aktywność wobec izolowanych klinicznie szczepów HIV

Próbki HIV-1 pobrane przed leczeniem od wcześniej nieleczonych pacjentów, bez substytucji aminokwasowych związanych z opornością, poddano ocenie wrażliwości na lamiwudynę z zastosowaniem:

• Testu wielocyklowego Virco Antivirogram™ (n=92 z COL40263) – uzyskano medianę EC₅₀ dla lamiwudyny wynoszącą 0,429 µM (zakres: 0,200 do 2,007 µM)
• Testu jednocyklowego Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 z ESS30009) – uzyskano medianę EC₅₀ dla lamiwudyny wynoszącą 2,38 µM (zakres: 1,37 do 3,68 µM)¹²

Aktywność wobec podtypów nie-B HIV

W badaniach fenotypowych wrażliwości, szczepy wirusów HIV-1 należące do podtypów nie-B grupy M wykazywały pełną wrażliwość na lamiwudynę. W analizach przeprowadzonych na wyodrębnionych klinicznie szczepach obejmujących podtypy A, A1, C, D, G oraz krążące formy rekombinowane (CRFs), wszystkie badane wirusy były w pełni wrażliwe zarówno na lamiwudynę, jak i na inne testowane leki przeciwretrowirusowe.¹³

Mechanizmy oporności na lamiwudynę

Oporność wirusa HIV-1

Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest ściśle związana z powstaniem mutacji M184V w genie kodującym odwrotną transkryptazę wirusa. Mutacja ta polega na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT) i powstaje zarówno in vitro, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1 poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę.¹⁴

Szczepy wirusa z mutacją M184V wykazują charakterystyczne cechy:

• Znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę
• Zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro¹⁵

Pomimo wystąpienia mutacji M184V, wyniki badań in vitro sugerują, że kontynuacja stosowania lamiwudyny, jako składnika terapii przeciwretrowirusowej, może zapewniać szczątkową aktywność przeciwwirusową. Efekt ten jest prawdopodobnie związany z osłabioną żywotnością wirusa. Jednakże kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone z powodu ograniczonej liczby danych klinicznych.¹⁶

W praktyce klinicznej, w przypadku wystąpienia oporności na lamiwudynę zaleca się następujące postępowanie:

• Preferuje się rozpoczęcie stosowania innych aktywnych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną
• Utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI¹⁷

Oporność krzyżowa

Oporność krzyżowa spowodowana przez mutacje M184V w odwrotnej transkryptazie jest ograniczona w obrębie grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Inne leki przeciwretrowirusowe zachowują swoją aktywność przeciwko opornym na lamiwudynę szczepom HIV-1 z mutacją M184V:

• Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie
• Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe
• Mutanty M184V RT wykazują mniej niż 4-krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę¹⁸

Warto zaznaczyć, że testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane, a wyniki mogą się różnić w zależności od czynników metodologicznych.¹⁹

Działanie synergistyczne z innymi lekami

Lamiwudyna wykazuje synergiczne działanie przeciwwirusowe w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a szeregiem innych leków przeciwretrowirusowych, w tym:

• Abakawir
• Dydanozyna
• Newirapina
• Interferon-alfa²⁰

Szczególnie istotne jest połączenie lamiwudyny z zydowudyną, które wykazuje synergiczne działanie przeciwko wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego w badaniach hodowli komórkowych.²¹

Skuteczność kliniczna lamiwudyny

Skuteczność w leczeniu zakażeń HIV

W badaniach klinicznych lamiwudyna stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (np. z zydowudyną) wykazała znaczące korzyści kliniczne:

• Zmniejszenie miana wirusa HIV-1
• Wzrost liczby komórek CD4+
• Znaczące zmniejszenie ryzyka postępu choroby i umieralności²²

Lamiwudyna jest szeroko stosowana jako składnik terapii przeciwretrowirusowej w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi z grupy NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) lub z innych grup, takich jak inhibitory proteazy (PI) czy nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.²³

Schematy leczenia zawierające lamiwudynę wykazują skuteczność zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leczenia przeciwretrowirusowego, jak i u pacjentów, u których występują wirusy z mutacją M184V.²⁴

Zapobieganie oporności na inne leki przeciwretrowirusowe

Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna stosowana w skojarzeniu z zydowudyną:

• Opóźnia powstawanie opornych na zydowudynę mutantów u osób uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo
• U pacjentów z mutacją M184V opóźnia także powstawanie mutacji powodujących oporność na zydowudynę i stawudynę (mutacje analogów tymidyny; TAM)²⁵

Skuteczność w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z wyrównaną chorobą wątroby, trwające 1 rok leczenie lamiwudyną w dawce 100 mg raz na dobę wykazało:

• Istotne hamowanie replikacji HBV DNA [u 34-57% pacjentów stwierdzano wartości poniżej progu wykrywalności]
• Normalizację aktywności AlAT (u 40-72% pacjentów)
• Serokonwersję HBeAg [zanik HBeAg i HBV DNA z występowaniem HBeAb u 16-18% pacjentów]
• Poprawę parametrów histologicznych (u 38-52% pacjentów stwierdzano obniżenie ≥ 2 punkty w skali Knodell Histology Activity Index [HAI])
• Zmniejszenie postępu włóknienia (u 3-17% pacjentów)
• Spowolnienie progresji do marskości wątroby²⁶

Kontynuacja leczenia lamiwudyną przez dodatkowe 2 lata u pacjentów, u których nie udało się osiągnąć serokonwersji HBeAg w pierwszych 1-rocznych kontrolowanych badaniach, spowodowała dalszą poprawę w zakresie włóknienia mostkującego. U pacjentów z mutacją YMDD HBV, 41/82 (50%) pacjentów miało poprawę stanu zapalnego wątroby, a u pacjentów bez tej mutacji poprawę odnotowano u 40/56 (71%) osób.²⁷

Poprawa włóknienia mostkującego wystąpiła u 19/30 (63%) pacjentów bez mutacji YMDD i 22/44 (50%) pacjentów z mutantem. Jednakże 5% (3/56) pacjentów bez mutanta YMDD i 13% (11/82) pacjentów z mutantem YMDD wykazało pogorszenie stanu zapalnego wątroby w porównaniu do okresu przed leczeniem. Progresja do marskości wątroby wystąpiła u 4/68 (6%) pacjentów z mutantem YMDD, podczas gdy u żadnego pacjenta bez mutanta nie doszło do marskości.²⁸