Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kwas L-glutaminowy

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kwasu L-glutaminowego

Kwas L-glutaminowy jest jednym z naturalnie występujących aminokwasów, który pełni istotną rolę w metabolizmie ssaków, w tym człowieka. Jako składnik białek oraz ważny neurotransmiter, stanowi podstawowy element fizjologicznych procesów zachodzących w organizmie. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji są ograniczone ze względu na jej naturalny charakter i powszechne występowanie w organizmach żywych.¹²

Bezpieczeństwo aminokwasów w preparatach farmaceutycznych

W przypadku preparatów zawierających kwas L-glutaminowy, takich jak Aminomel 10E (5,00 g/1000 ml) oraz Aminomel 12,5E (6,25 g/1000 ml), nie przeprowadzano konwencjonalnych badań bezpieczeństwa z uwagi na fakt, że aminokwasy, w tym kwas L-glutaminowy, są naturalnie metabolizowane przez organizmy ssaków. W oparciu o dostępne dane przedkliniczne uznano, że przeprowadzenie standardowych badań toksykologicznych nie jest konieczne dla potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania tej substancji.³⁴

Kwas L-glutaminowy w kompleksowych polipeptydach

Kwas L-glutaminowy stanowi również istotny składnik bardziej złożonych substancji farmaceutycznych, jak octan glatirameru zawarty w preparacie Copaxone. W tym przypadku kwas L-glutaminowy występuje jako jeden z czterech aminokwasów tworzących syntetyczne polipeptydy, w stosunku molowym 0,129-0,153.⁵ Dla takich złożonych struktur przeprowadzono kompleksowe badania przedkliniczne.

Badania toksykologiczne złożonych preparatów

W przypadku złożonych preparatów zawierających kwas L-glutaminowy jako składnik większych struktur polipeptydowych, przeprowadzono szereg badań przedklinicznych. Dla octanu glatirameru (Copaxone), który zawiera kwas L-glutaminowy, wykonano konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozrodczość. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁶

Długookresowe badania na zwierzętach

W badaniach na szczurach i małpach, którym podawano octan glatirameru (zawierający kwas L-glutaminowy) przez okres co najmniej 6 miesięcy, zaobserwowano występowanie złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych u niewielkiej liczby zwierząt. Jednak w dłuższych badaniach trwających 2 lata, prowadzonych na szczurach, nie stwierdzono takich złogów.⁷

Reakcje immunologiczne

W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych (świnki morskie lub myszy) uczulonych na octan glatirameru, po jego wstrzyknięciu obserwowano reakcje anafilaktyczne. Nie jest jednak ustalone, czy obserwacja ta ma znaczenie dla ludzi.⁸

Tolerancja miejscowa

Wielokrotne podawanie octanu glatirameru zwierzętom często powodowało miejscowe działania toksyczne w miejscu wstrzyknięcia.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach na szczurach oceniano wpływ octanu glatirameru na rozrodczość i rozwój potomstwa. Zaobserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone podczas ciąży i laktacji dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m²) w porównaniu do grupy kontrolnej. Nie stwierdzono jednak żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.¹⁰

Wnioski dla praktyki klinicznej

Bezpieczeństwo stosowania kwasu L-glutaminowego jako składnika preparatów farmaceutycznych wynika z jego naturalnego występowania w organizmie i udziału w podstawowych procesach metabolicznych. W przypadku prostych mieszanin aminokwasów, jak w preparatach Aminomel 10E i 12,5E, uznaje się, że substancje te są bezpieczne i nie wymagają przeprowadzania konwencjonalnych badań bezpieczeństwa.¹¹¹²

Natomiast w przypadku bardziej złożonych struktur zawierających kwas L-glutaminowy, jak octan glatirameru, przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały istotnych zagrożeń dla zdrowia człowieka, poza potencjalnym ryzykiem reakcji miejscowych oraz anafilaktycznych u osób uczulonych na ten składnik.¹³

Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na brak danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi, nie można precyzyjnie ustalić stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktów zawierających kwas L-glutaminowy po ekspozycji u ludzi w porównaniu do zwierząt laboratoryjnych.¹⁴