Właściwości farmakodynamiczne
Immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom

Właściwości farmakodynamiczne immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom

Immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom, stosowana w produktach leczniczych takich jak Thymoglobuline 5 mg/ml, jest substancją należącą do grupy farmakoterapeutycznej immunoglobulin przeciw tymocytom (króliczym) o kodzie ATC: L04AA04. Wykazuje ona działanie jako selektywny czynnik immunosupresyjny, ukierunkowany głównie na limfocyty T.¹

Mechanizm działania immunosupresyjnego

Podstawowym mechanizmem działania immunosupresyjnego tej substancji jest deplecja (zmniejszenie ilości) limfocytów. Thymoglobuline 5 mg/ml wykazuje zdolność rozpoznawania szerokiego spektrum antygenów powierzchniowych na komórkach T, w tym CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR oraz antygenów HLA klasy I, które uczestniczą w kaskadzie aktywacji limfocytów T podczas procesów odrzucania przeszczepu.²

Eliminacja limfocytów T z krwioobiegu zachodzi poprzez dwa główne mechanizmy:³

• Liza zależna od dopełniacza
• Opsonizacja zależna od fragmentu Fc, przy udziale układu monocytów i fagocytów

⁴

Efekty biologiczne zależne od stężenia

Poza deplecją limfocytów T, immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom wywiera także wpływ na inne funkcje limfocytów związane z immunosupresją. W badaniach in vitro wykazano, że w stężeniu 0,1 mg/ml Thymoglobuline 5 mg/ml aktywuje limfocyty T i stymuluje ich proliferację (w równym stopniu subpopulacje CD4+ i CD8+), co wiąże się z syntezą IL-2 i IFN-γ oraz ekspresją CD25. Ta początkowa aktywność mitogenna przebiega głównie za pośrednictwem szlaku CD2.⁵

Interesujące jest, że w wyższych stężeniach substancja wykazuje przeciwstawne działanie – hamuje odpowiedź proliferacyjną limfocytów na inne czynniki mitogenne. Efekt ten związany jest z posttranskrypcyjną blokadą syntezy IFN-γ i CD25, przy zachowaniu wydzielania IL-2.⁶

Wpływ na komórki B i ryzyko rozwoju chłoniaka

Badania in vitro wykazały, że Thymoglobuline 5 mg/ml nie aktywuje komórek B. Niewielkie ryzyko wystąpienia chłoniaka z komórek B obserwowane u pacjentów leczonych tym produktem może być wyjaśniane przez następujące mechanizmy:⁷

• Brak aktywacji komórek B, co skutkuje brakiem różnicowania plazmocytów
• Działanie antyproliferacyjne na komórki B i niektóre linie komórek limfoblastycznych

⁸

Zmiany hematologiczne podczas terapii

W trakcie terapii immunosupresyjnej u biorców narządów leczonych immunoglobuliną króliczą przeciw ludzkim tymocytom obserwuje się charakterystyczne zmiany hematologiczne. Już od pierwszego dnia po rozpoczęciu leczenia może wystąpić głęboka limfopenia, definiowana jako obniżenie liczby limfocytów o ponad 50% w porównaniu do wartości wyjściowych. Ten stan limfopenii może utrzymywać się przez cały okres terapii i po jej zakończeniu. Warto zauważyć, że średnio u około 40% pacjentów w ciągu 3 miesięcy liczba limfocytów wzrasta o ponad 50% w stosunku do wartości początkowych.⁹

Zmiany w subpopulacjach limfocytów

Szczegółowa analiza populacji limfocytów (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 i CD25) potwierdziła szerokie spektrum działania Thymoglobuline 5 mg/ml na limfocyty T. W pierwszych dwóch tygodniach leczenia obserwuje się znaczące obniżenie bezwzględnej liczby limfocytów, z wyjątkiem limfocytów B i monocytów. Redukcja przekracza 85% dla markerów CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 i CD57.¹⁰

W początkowym okresie leczenia monocyty nie ulegają tak znaczącej deplecji, a wpływ na limfocyty B jest minimalny. Przed upływem drugiego miesiąca terapii większość subpopulacji limfocytów ulega odnowieniu o ponad 50% w porównaniu do wartości wyjściowych. Wyjątek stanowi deplecja komórek CD4, która ma charakter długotrwały i utrzymuje się przez okres 6 miesięcy, powodując odwrócenie współczynnika CD4/CD8.¹¹

Efekty kliniczne w chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi

Retrospektywne badania kliniczne dostarczyły dowodów wskazujących na korzystne zmniejszenie ryzyka wystąpienia ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi przy stosowaniu immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom. Jednakże nie udowodniono jednoznacznie korzystnego wpływu na czas przeżycia pacjentów.¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Opublikowano liczne raporty dotyczące stosowania produktu Thymoglobuline 5 mg/ml w populacji pediatrycznej. Dokumentują one bogate doświadczenie kliniczne w stosowaniu immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom u dzieci i młodzieży. Zebrane dane sugerują, że profil bezpieczeństwa i skuteczności substancji w tej grupie wiekowej nie różni się zasadniczo od obserwowanego u pacjentów dorosłych.¹³

Należy jednak podkreślić, że brak jest jednoznacznych zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży. Podobnie jak u pacjentów dorosłych, dawkowanie w tej grupie wiekowej zależy od:¹⁴

• Konkretnego wskazania klinicznego
• Przyjętego schematu podawania
• Jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych

¹⁵

Wszystkie powyższe czynniki powinny być starannie rozważone przez lekarzy podczas ustalania optymalnego dawkowania immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom w populacji pediatrycznej.¹⁶