Właściwości farmakodynamiczne
Ibuprofen

Właściwości farmakodynamiczne ibuprofenu – wprowadzenie

Ibuprofen jest substancją czynną należącą do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), będącą pochodną kwasu propionowego. Wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe. Jego skuteczność w zakresie hamowania syntezy prostaglandyn została potwierdzona w konwencjonalnych modelach doświadczalnych zapalenia u zwierząt. U ludzi ibuprofen zmniejsza ból związany ze stanem zapalnym, obrzęk i gorączkę.^{1 2}

Mechanizm działania ibuprofenu

Mechanizm działania ibuprofenu polega przede wszystkim na hamowaniu syntezy prostaglandyn – przekaźników bólu i mediatorów stanu zapalnego. Ibuprofen hamuje aktywność enzymu cyklooksygenazy (COX), który katalizuje przemianę kwasu arachidonowego w prostaglandyny.^{3 4}

Zmniejszenie syntezy prostaglandyn następuje w wyniku hamowania enzymu cyklooksygenazy kwasu arachidonowego. W szczególności, ibuprofen hamuje indukowalną formę cyklooksygenazy (COX-2), która pojawia się w przebiegu procesu zapalnego, co prowadzi do zahamowania syntezy cyklicznych nadtlenków – bezpośrednich prekursorów prostaglandyn. Równoczesne hamowanie drugiej formy cyklooksygenazy – izoenzymu COX-1 (tzw. postaci konstytutywnej), odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych ibuprofenu, takich jak zmniejszenie syntezy prostaglandyn chroniących błonę śluzową przewodu pokarmowego czy uszkodzenie nerek.⁵

Działanie przeciwbólowe

Działanie przeciwbólowe ibuprofenu jest wywołane przez obwodowe hamowanie izoenzymu cyklooksygenazy-2 (COX-2), co w konsekwencji zmniejsza wrażliwość zakończeń nerwów nocyceptywnych na mediatory bólu. Prostaglandyny uwrażliwiają zakończenia czuciowych nerwów bólowych na działanie przekaźników takich jak bradykinina, dlatego ich zmniejszona synteza prowadzi do zmniejszenia odczuwania bólu.^{6 7}

Wykazano również, że ibuprofen hamuje migrację limfocytów indukowanych do obszarów stanu zapalnego. Działanie ibuprofenu jest znaczące również w obrębie rdzenia kręgowego, częściowo w związku ze zdolnością hamowania aktywności COX.^{8 9}

Działanie przeciwgorączkowe

Działanie przeciwgorączkowe ibuprofenu polega na ośrodkowym hamowaniu syntezy prostaglandyn w podwzgórzu.^{10 11}

Wpływ na agregację płytek krwi

Ibuprofen odwracalnie hamuje agregację płytek krwi.^{12 13 14}

W badaniach wykazano, że ibuprofen hamuje agregację płytek wywołaną przez ADP i kolagen.^{15 16 17}

Interakcja z kwasem acetylosalicylowym

Istotnym aspektem działania farmakodynamicznego ibuprofenu jest potencjalna interakcja z kwasem acetylosalicylowym. Dane doświadczalne wskazują, że ibuprofen może kompetycyjnie hamować działanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi, gdy leki te są podawane jednocześnie.^{18 19}

Niektóre badania farmakodynamiczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki ibuprofenu (400 mg) w ciągu 8 godzin przed podaniem dawki kwasu acetylosalicylowego o natychmiastowym uwalnianiu (81 mg), lub 30 minut po jej podaniu, występuje osłabienie wpływu kwasu acetylosalicylowego na powstawanie tromboksanu lub agregację płytek.^{20 21}

Pomimo braku pewności, czy dane te można ekstrapolować do sytuacji klinicznych, nie można wykluczyć, że regularne, długotrwałe stosowanie ibuprofenu może ograniczać działanie kardioprotekcyjne małych dawek kwasu acetylosalicylowego. Uważa się natomiast, że sporadyczne przyjmowanie ibuprofenu nie ma istotnego znaczenia klinicznego.^{22 23}

Działanie ibuprofenu w preparatach złożonych

Ibuprofen w połączeniu z paracetamolem

Farmakologiczne działanie ibuprofenu i paracetamolu różni się pod względem miejsca i mechanizmu działania. Te komplementarne sposoby działania mają charakter synergiczny, dzięki czemu produkty łączone wykazują silniejsze właściwości przeciwbólowe i przeciwgorączkowe niż substancje czynne stosowane samodzielnie.^{24 25}

Dokładny mechanizm działania paracetamolu w dalszym ciągu nie został ostatecznie wyjaśniony, jednakże istnieje wiele dowodów wskazujących na poparcie tezy o jego ośrodkowym działaniu przeciwbólowym. Wyniki różnych badań biochemicznych wskazują na ośrodkowe hamowanie aktywności enzymu COX-2. Paracetamol ponadto może pobudzać aktywność 5-hydroksytryptaminy (serotoniny) w drodze zstępującej, co blokuje przekazywanie bodźców bólowych w rdzeniu kręgowym.²⁶

Badania wykazały bardzo słabe zdolności paracetamolu do hamowania obwodowej aktywności izoenzymów COX-1 i COX-2.²⁷

Skuteczność połączenia ibuprofenu z paracetamolem została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, zarówno w bólu ostrym, jak i przewlekłym. W randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem produktu złożonego w modelu ostrego, pooperacyjnego bólu zęba wykazano, że:^{28 29}

• Tabletki powlekane zawierające 200 mg ibuprofenu i 500 mg paracetamolu wykazują większą skuteczność przeciwbólową niż 1000 mg paracetamolu.³⁰ <sup data-drug="Hadmuliv" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność pojedynczej dawki oceniano za pomocą SPRID 0-8 (różnica sumy ulgi w bólu i intensywności bólu od 0 do 8 godzin). Wyniki wskazują, że jednorazowa dawka kombinacji w postaci 1 tabletki była bardziej skuteczna niż placebo, 500 i 1000 mg paracetamolu (p31
• Czas trwania działania przeciwbólowego jest znacząco dłuższy w przypadku produktu złożonego (8,4 godziny) niż w przypadku 500 mg paracetamolu (4 godziny) lub 1000 mg paracetamolu (5,2 godziny).<sup data-drug="APAP intense" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Czas trwania działania przeciwbólowego był znacząco dłuższy w przypadku tego produktu (8,4 godziny) niż w przypadku 500 mg paracetamolu (4 godziny, p < 0,0001) lub 1000 mg paracetamolu (5,2 godziny, p 32
• Ogólna ocena produktu złożonego przez badanych wykazała wysoki poziom zadowolenia: 88-93% badanych oceniło lek zawierający ibuprofen i paracetamol jako „dobry”, „bardzo dobry” lub „doskonały” w łagodzeniu bólu.^{33 34}
• Produkt złożony zaczyna działać szybko, a „potwierdzone odczuwalne działanie przeciwbólowe” osiągane jest przy medianie 15,6 minut (1 tabletka) lub 18,3 minut (2 tabletki), czyli szybciej niż w przypadku 200 mg ibuprofenu (30,1 minut) czy 500 mg paracetamolu (23,7 minuty).<sup data-drug="APAP intense" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabletki powlekane zawierające 200 mg ibuprofenu + 500 mg paracetamolu zaczynają działać szybko, a ich potwierdzone odczuwalne działanie przeciwbólowe osiągane jest przy medianie 15,6 minut (1 tabletka) lub 18,3 minut (2 tabletki), czyli szybciej niż w przypadku 200 mg ibuprofenu (30,1 minut, p 35

³⁶

W badaniu klinicznym z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby, dotyczącym stosowania tabletek zawierających 200 mg ibuprofenu + 500 mg paracetamolu w leczeniu przewlekłego bólu kolana wykazano, że:^{37 38}

• Tabletki powlekane zawierające 200 mg ibuprofenu + 500 mg paracetamolu wykazują większą skuteczność przeciwbólową niż 1000 mg paracetamolu podczas krótkotrwałego (p<0,01) oraz długotrwałego stosowania (p<0,01).<sup data-drug="APAP intense" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabletki powlekane zawierające 200 mg ibuprofenu + 500 mg paracetamolu wykazują większą skuteczność przeciwbólową niż 1000 mg paracetamolu podczas krótkotrwałego (p < 0,01) oraz długotrwałego stosowania (p 39 ⁴⁰
• Ogólna ocena produktu przez badanych wykazała wysoki poziom zadowolenia – 60,2% badanych oceniło produkt jako „dobry” lub „doskonały” w długotrwałym leczeniu bólu kolana.<sup data-drug="APAP intense" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogólna ocena produktu przez badanych wykazała wysoki poziom zadowolenia. 60,2% badanych oceniło produkt jako dobry lub doskonały w długotrwałym leczeniu bólu kolana. Tabletki powlekane zawierające 200 mg ibuprofenu + 500 mg paracetamolu zapewniły znacząco lepsze rezultaty niż 1000 mg paracetamolu (p 41 ⁴²

⁴³

Ibuprofen w połączeniu z kofeiną

Kofeina jest metyloksantyną o działaniu antynocyceptywnym, głównie w wyniku działania antagonistycznego wobec receptorów adenozyny i hamowania syntezy prostaglandyn. Jest to łagodny środek pobudzający, stosowany jako adiuwant leków przeciwbólowych.⁴⁴

Korzyści ze stosowania produktu złożonego zawierającego ibuprofen i kofeinę określono u pacjentów z ostrym bólem zębów jako modelem bólu somatycznego. Mogą wystąpić ilościowe różnice w działaniu produktu w zależności od rodzaju bólu.⁴⁵

Działanie skojarzone ibuprofenu 400 mg z kofeiną 100 mg oceniano w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. U pacjentów stosujących produkt złożony wykazano statystycznie i klinicznie istotnie większą redukcję nasilenia bólu (≥1 punkt na skali numerycznej NRS) w porównaniu z samym ibuprofenem w czasie 0,5–2 godzin.⁴⁶

Stwierdzono znamiennie krótszy czas do odczuwalnej ulgi w bólu po skojarzonym stosowaniu ibuprofenu i kofeiny (55 minut szybciej w porównaniu do samego ibuprofenu).⁴⁷

Ibuprofen w połączeniu z fenylefryną

Fenylefryna jest sympatykomimetykiem, który powoduje uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych oraz bezpośrednio pobudza α-receptory zlokalizowane w mięśniówce gładkiej tętniczek oporowych i zatok żylnych błony śluzowej nosa i zatok przynosowych. W wyniku tego następuje ich skurcz i zmniejszenie obrzęku oraz przekrwienia błony śluzowej.⁴⁸

Jest to więc lek o działaniu obkurczającym naczynia krwionośne, uznany jako substancja zmniejszająca przekrwienie błony śluzowej nosa poprzez zwężenie naczyń krwionośnych i zmniejszenie obrzęku nosa.⁴⁹

Ibuprofen w połączeniu z pseudoefedryną

Pseudoefedryna (dekstroizomer efedryny o słabszym o 75% niż efedryna działaniu presyjnym) to α-sympatykomimetyk stosowany w celu zmniejszenia obrzęku błony śluzowej dróg oddechowych.⁵⁰

W wyniku oddziaływania pseudoefedryny na receptory adrenergiczne mięśniówki naczyń dochodzi do skurczu tętniczek oporowych śluzówki nosa, ograniczenia przepływu przez łożysko włośniczkowe i redukcji ilości krwi zalegającej w zatokach żylnych.⁵¹

Ibuprofen w połączeniu z mentolem

Mentol działa na poziomie zakończeń nerwowych skóry. Po zastosowaniu na skórę powoduje zaczerwienienie skóry poprzez wywoływanie łagodnego podrażnienia, co zmniejsza dolegliwości bólowe mięśni, ścięgien i stawów.⁵²

Czas rozpoczęcia działania ibuprofenu

Działanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe ibuprofenu rozpoczyna się w ciągu 15-30 minut od zastosowania produktu leczniczego.^{53 54 55}

Działanie ibuprofenu przy stosowaniu miejscowym

Ibuprofen stosowany miejscowo (w postaci kremów i żeli) działa przeciwbólowo i przeciwzapalnie poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn w tkankach objętych stanem zapalnym.^{56 57}

W postaci miejscowej ibuprofen, pochodna kwasu fenylopropionowego, jest inhibitorem syntetazy prostaglandynowej.⁵⁸

Szczegółowe badania kliniczne

Szczegółowe badania skuteczności połączenia ibuprofenu z paracetamolem

Przeprowadzono randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, które oceniały połączenie paracetamolu i ibuprofenu w modelu bólu ostrego, w pooperacyjnym bólu zęba. Badania wykazały, że:⁵⁹

• Produkt łagodzi ból skuteczniej niż paracetamol w dawce 1000 mg (p<0,0001) i ibuprofen w dawce 400 mg (p<0,05).<sup data-drug="Excedrin Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ten produkt leczniczy łagodzi ból skuteczniej niż paracetamol w dawce 1000 mg (p<0,0001) i ibuprofen w dawce 400 mg (p60
• Produkt zaczyna działać szybko, a „potwierdzone odczuwalne złagodzenie bólu” uzyskuje się po upływie czasu, którego mediana wynosi 18,3 minuty. Początek działania był istotnie szybszy niż w przypadku ibuprofenu w dawce 400 mg (23,8 minuty, p=0,0015).⁶¹
• „Znaczące złagodzenie bólu” dla tego produktu osiągano po upływie czasu, którego mediana wyniosła 44,6 minuty, czyli istotnie szybciej niż w przypadku ibuprofenu w dawce 400 mg (70,5 minuty, p<0,0001).<sup data-drug="Excedrin Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Znaczące złagodzenie bólu dla tego produktu osiągano po upływie czasu, którego mediana wyniosła 44,6 minuty, czyli istotnie szybciej niż w przypadku ibuprofenu w dawce 400 mg (70,5 minuty, p62
• Czas trwania działania przeciwbólowego był istotnie dłuższy po podaniu tego produktu (9,1 godziny) niż po podaniu paracetamolu w dawce 500 mg (4 godziny) lub 1000 mg (5 godzin).⁶³

⁶⁴

Randomizowane badanie kliniczne prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną oceniło ten produkt w leczeniu przewlekłego bólu kolana. Badanie wykazało, że:⁶⁵

• Produkt zapewnia skuteczniejsze złagodzenie bólu niż paracetamol w dawce 1000 mg przy krótkotrwałym stosowaniu (p<0,01) i podczas długotrwałego stosowania (p<0,01).<sup data-drug="Excedrin Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkt ten zapewnia skuteczniejsze złagodzenie bólu niż paracetamol w dawce 1000 mg przy krótkotrwałym stosowaniu (p<0,01) i podczas długotrwałego stosowania (p66
• Ogólna ocena produktu dokonana przez uczestników badania wykazała duży poziom zadowolenia, przy czym 60,2% uczestników oceniło produkt jako „dobry” lub „doskonały” w długotrwałym leczeniu bólu kolana. Produkt działał istotnie lepiej niż paracetamol w dawce 1000 mg (p<0,001).<sup data-drug="Excedrin Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogólna ocena produktu dokonana przez uczestników badania wykazała duży poziom zadowolenia, przy czym 60,2% uczestników oceniło produkt jako dobry lub doskonały w długotrwałym leczeniu bólu kolana. Produkt ten działał istotnie lepiej niż paracetamol w dawce 1000 mg (p67

⁶⁸

Szczegółowe badania produktu Gexiro (ibuprofen + paracetamol)

Przeprowadzono randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą dotyczące stosowania tego leku złożonego w modelu ostrego pooperacyjnego bólu zębów, w których wykazano, że:⁶⁹

• W okresie 48 godzin produkt Gexiro zaczynał działać szybciej niż każdy z jego aktywnych składników, a także skuteczniej znosił ból niż paracetamol (p=0,007 w spoczynku, p=0,006 podczas aktywności) i ibuprofen (p=0,003 w spoczynku, p=0,007 podczas aktywności) stosowane w tych samych dawkach dobowych.⁷⁰
• Wszystkie trzy oceniane dawki (pół tabletki, jedna tabletka lub dwie tabletki) okazały się skuteczne w porównaniu z placebo (p=0,004-0,002), przy czym w przypadku stosowania najwyższej dawki wskaźnik odpowiedzi na leczenie był najwyższy (50%).<sup data-drug="Gexiro" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="wszystkie trzy oceniane dawki (pół tabletki, jedna tabletka lub dwie tabletki) okazały się skuteczne w porównaniu z placebo (p=0,004-0,002), przy czym w przypadku stosowania najwyższej dawki wskaźnik odpowiedzi na leczenie był najwyższy (50%), maksymalny wynik oceny nasilenia bólu w wizualnej skali analogowej (VAS, Visual Analogue Scale) był najniższy, czas upływający do momentu przyjęcia leku doraźnego był najdłuższy, a odsetek pacjentów wymagających podania leku doraźnego był najmniejszy. Wartości wszystkich tych parametrów różniły się istotnie w porównaniu z placebo (p71

⁷²

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych ibuprofenu

Ibuprofen jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym o udowodnionej skuteczności przeciwbólowej, przeciwzapalnej i przeciwgorączkowej. Mechanizm jego działania polega głównie na hamowaniu syntezy prostaglandyn poprzez inhibicję enzymu cyklooksygenazy. Lek jest stosowany zarówno w monoterapii, jak i w preparatach złożonych, gdzie wykazuje synergistyczne działanie z innymi substancjami czynnymi, takimi jak paracetamol, kofeina czy sympatykomimetyki. Warte uwagi są badania pokazujące potencjalną interakcję ibuprofenu z kwasem acetylosalicylowym, co może prowadzić do osłabienia kardioprotekcyjnego działania tego ostatniego przy długotrwałym, regularnym stosowaniu ibuprofenu. Potwierdzono również skuteczność ibuprofenu w postaci miejscowej, gdzie wykazuje działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne w tkankach objętych stanem zapalnym.