Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ibuprofen

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ibuprofenu

Ibuprofen jest substancją aktywną szeroko stosowaną w lecznictwie, której profil bezpieczeństwa został potwierdzony zarówno w badaniach doświadczalnych na zwierzętach, jak i na podstawie rozległego doświadczenia klinicznego w leczeniu ludzi. Dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tej substancji.^{1 2}

Toksyczność subchroniczna i przewlekła

W badaniach na zwierzętach subchroniczna i przewlekła toksyczność ibuprofenu manifestowała się głównie w postaci zmian i owrzodzeń przewodu pokarmowego. Obserwacje te stanowią główny punkt uwagi w ocenie bezpieczeństwa stosowania ibuprofenu w warunkach długotrwałej ekspozycji.^{3 4 5}

Badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych wykazały, że LD50 ibuprofenu jest ponad 60 razy większa od największej pojedynczej dawki stosowanej u ludzi (<12 mg/kg). Ta znacząca różnica wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa substancji.⁶

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Liczne badania in vitro i in vivo nie dostarczyły klinicznie istotnych dowodów na działanie mutagenne ibuprofenu.^{7 8 9}

Ponadto w badaniach na szczurach i myszach nie stwierdzono dowodów na rakotwórcze działanie ibuprofenu, co sugeruje niskie ryzyko kancerogenezy związane ze stosowaniem tej substancji.^{10 11 12}

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji dotyczących wpływu ibuprofenu na procesy rozrodcze oraz rozwój płodu. Zaobserwowano, że ibuprofen może wywoływać zaburzenia w funkcjonowaniu układu rozrodczego zwierząt laboratoryjnych.¹³

W przeprowadzonych eksperymentach na kilku gatunkach zwierząt (króliki, szczury, myszy) stwierdzono, że ibuprofen:

• Hamował owulację u samic królika^{14 15}
• Powodował zaburzenia implantacji zarodków^{16 17}

Badania przedkliniczne wykazały, że ibuprofen przenika przez łożysko.^{18 19 20}

W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach, podawanie ciężarnym samicom ibuprofenu w dawkach kilkakrotnie większych niż dawki stosowane u ludzi nie powodowało znamiennego statystycznie, w stosunku do grupy kontrolnej, zwiększenia liczby deformacji płodów. Brak działania teratogennego obserwowano również w grupie myszy szczepu C57BL/6J, którym podawano ibuprofen w dawce ponad 100 razy większej niż dawki stosowane u ludzi.²¹

Jednakże po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnej samicy obserwowano zwiększoną częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa, w szczególności wad przegrody międzykomorowej serca.^{22 23 24}

Ponadto w badaniach na królikach po podaniu fenylefryny (substancji często łączonej z ibuprofenem w preparatach złożonych) stwierdzono zaburzenie wzrostu płodowego oraz przyspieszony poród, a w badaniach zarodków szczurów fenylefryna prowadziła do wyraźnego wzrostu położenia odwrotnego (situs inversus).²⁵

W kontekście bezpieczeństwa reprodukcyjnego należy zauważyć, że nie są dostępne konwencjonalne badania zgodne z obecnie przyjętymi normami oceny toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój dla paracetamolu (substancji często stosowanej w połączeniu z ibuprofenem).^{26 27 28}

Wpływ na wątrobę

Badania przedkliniczne oceniające potencjał hepatotoksyczny ibuprofenu wykazały, że substancja ta ma bardzo mały lub żaden wpływ na wątrobę. Ocena ta została przeprowadzona na podstawie doświadczeń z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).²⁹

Wpływ na środowisko

Dane przedkliniczne wskazują również na potencjalne zagrożenie ibuprofenu dla środowiska, w szczególności dla organizmów wodnych.^{30 31 32 33}

Badania szczegółowe produktów złożonych

Przeprowadzono również szczegółowe badania na interakcje farmakodynamiczne między ibuprofenem a kofeiną, inną substancją często używaną w połączeniach z ibuprofenem. Skojarzenie ibuprofenu i kofeiny (120 mg+ 30 mg oraz 180 mg + 45 mg/ kg mc.) porównano z pojedynczymi składnikami przy ekspozycji wyraźnie przekraczającej ekspozycję u ludzi w zalecanej dawce terapeutycznej. W badaniu porównawczym nie stwierdzono nieoczekiwanych zmian toksycznych lub istotnego zwiększenia działania toksycznego w przewodzie pokarmowym po stosowaniu tego skojarzenia.³⁴

W farmakologicznym badaniu bezpieczeństwa u psów skojarzenie ibuprofen + kofeina (50 mg + 12,5 mg/ kg mc.) porównano z samym ibuprofenem (50 mg/ kg mc.) i samą kofeiną (12,5 mg/ kg mc.). Badanie to obejmowało ocenę telemetryczną wpływu na układ krążenia, w tym na ciśnienie tętnicze, tętno i zapis elektrokardiograficzny (EKG). Wyniki wykazały, że skojarzenie ibuprofenu z kofeiną nie budzi obaw dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, nawet przy ekspozycji wyraźnie przekraczającej ekspozycję u ludzi w zalecanej dawce terapeutycznej. Nie stwierdzono też interakcji farmakodynamicznych między kofeiną a ibuprofenem.³⁵

Warto podkreślić, że dla niektórych produktów zawierających ibuprofen (np. Dolgit, Dolgit Gel, Flustad MAX, Dip Rilif) dokumentacje przedkliniczne są ograniczone i zawierają jedynie ogólne stwierdzenia, że prowadzone badania nie wykazały działania o istotnym znaczeniu dla bezpieczeństwa stosowania lub że ibuprofen jest substancją farmakopealną o uznanym profilu bezpieczeństwa.^{36 37 38 39}

Aspekty bezpieczeństwa – podsumowanie

Przeprowadzone badania przedkliniczne oraz rozległe doświadczenie kliniczne ze stosowaniem ibuprofenu pozwalają na stwierdzenie, że substancja ta posiada korzystny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Należy jednak mieć na uwadze potencjalne ryzyko działań niepożądanych, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego, oraz specjalne środki ostrożności podczas stosowania w ciąży, zwłaszcza w trzecim trymestrze. Przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami, dane przedkliniczne nie wskazują na istotne zagrożenia dla zdrowia ludzkiego.