Właściwości farmakodynamiczne
Hemaglutynina włókienkowa

Hemaglutynina włókienkowa – wprowadzenie

Hemaglutynina włókienkowa (FHA) jest jednym z kluczowych antygenów krztuścowych stosowanych w bezkomórkowych szczepionkach przeciw krztuścowi. Stanowi istotny składnik szczepionek skojarzonych, takich jak Adacel, Adacel Polio, Boostrix, Boostrix Polio, Infanrix-IPV, Pentaxim i Tetraxim. FHA występuje w różnych stężeniach w poszczególnych preparatach – od 5 mikrogramów (Adacel, Adacel Polio) przez 8 mikrogramów (Boostrix, Boostrix Polio) do 25 mikrogramów (Infanrix-IPV, Pentaxim, Tetraxim).¹²³

Mechanizm działania hemaglutyniny włókienkowej

Hemaglutynina włókienkowa jest istotnym składnikiem antygenowym pozyskiwanym z Bordetella pertussis. Jako antygen pozostaje niezmieniona w procesie produkcji szczepionek, w przeciwieństwie do toksoidu krztuścowego, który jest odtoksycznianą formą toksyny krztuścowej. FHA stanowi jeden z głównych czynników, które mają zasadnicze znaczenie w ochronie przeciwko krztuścowi.⁴

Hemaglutynina włókienkowa indukuje wytwarzanie przeciwciał specyficznych dla tego antygenu, które przyczyniają się do ochrony przed zakażeniem pałeczką krztuśca. Działa jako antygen grasiczozależny, co oznacza, że wywołuje odpowiedź immunologiczną z udziałem limfocytów T pomocniczych, prowadząc do wytworzenia pamięci immunologicznej.⁵

Odpowiedź immunologiczna na hemaglutyniny włókienkową

Odpowiedź po szczepieniu pierwotnym

Badania immunogenności wykazały, że po szczepieniu pierwotnym szczepionkami zawierającymi hemaglutynynę włókienkową uzyskiwano wysokie wskaźniki seropozytywności. W przypadku preparatu Tetraxim ponad 87% niemowląt uzyskało czterokrotny wzrost miana przeciwciał anty-FHA w okresie od miesiąca do dwóch miesięcy od ukończenia trzydawkowego szczepienia pierwotnego.⁶

Odpowiedź po szczepieniu przypominającym

W badaniach klinicznych z użyciem szczepionki Adacel stwierdzono, że po szczepieniu przypominającym seropozytywność dla hemaglutyniny włókienkowej wynosiła 85,6% u młodzieży (11-17 lat) oraz 82,7% u dorosłych (18-64 lat).⁷

Po dawce uzupełniającej szczepionki Pentaxim (w 16-18 miesiącu życia) odsetek serokonwersji dla przeciwciał anty-FHA (miana wyższe niż czterokrotny wzrost miana uzyskany po szczepieniu pierwotnym) wynosił 99%.⁸

W przypadku szczepionki Tetraxim, po dawce uzupełniającej (w 16-18 miesiącu życia) odsetek serokonwersji dla przeciwciał anty-FHA wynosił 89,7%.⁹

Długotrwałość odpowiedzi immunologicznej

Badania nad utrzymywaniem się odpowiedzi immunologicznej na hemaglutynynę włókienkową po szczepieniu preparatem Adacel wykazały, że seropozytywność dla FHA utrzymuje się na wysokim poziomie przez długi czas po szczepieniu. Po 3, 5 i 10 latach od podania dawki szczepionki Adacel, seropozytywność dla FHA utrzymywała się u prawie wszystkich zaszczepionych (97,3-100% u dzieci, 98,3-100% u młodzieży i 99,3-100% u dorosłych).¹⁰

Podobne wyniki uzyskano dla szczepionki Adacel Polio, gdzie seropozytywność dla FHA po 1, 3, 5 i 10 latach od szczepienia utrzymywała się na poziomie 94,4-100% u dzieci, 98,1-99,1% u młodzieży i 100% u dorosłych.¹¹

Skuteczność ochronna hemaglutyniny włókienkowej

Nie określono jednoznacznie korelacji serologicznej z ochroną przeciw krztuścowi. Jednak porównując z danymi badań skuteczności szczepionki przeciw krztuścowi (Sweden I), prowadzonymi w latach 1992–1996, uważa się, że szczepionki zawierające hemaglutynynę włókienkową wywołują ochronną odpowiedź immunologiczną.¹²

Skuteczność antygenów krztuścowych, w tym hemaglutyniny włókienkowej, zawartych w szczepionkach bezkomórkowych potwierdzono w badaniu w Senegalu, gdzie wykazano skuteczność wobec najcięższej postaci krztuśca definiowanej przez WHO (≥21 dni napadowego kaszlu).¹³

Długotrwałą zdolność acelularnych antygenów krztuśca, w tym hemaglutyniny włókienkowej, do zmniejszenia zachorowalności na krztusiec oraz do kontroli choroby u dzieci wykazano podczas 10-letniego narodowego programu monitorowania krztuśca w Szwecji z zastosowaniem szczepionki Pentaxim/Pentavac.¹⁴

Immunogenność hemaglutyniny włókienkowej u kobiet w ciąży i transmisja przeciwciał

Odpowiedzi immunologiczne w odniesieniu do antygenów krztuścowych, w tym hemaglutyniny włókienkowej, u kobiet w ciąży są zasadniczo podobne do tych uzyskiwanych u kobiet nie będących w ciąży. Szczepienie kobiet w drugim lub trzecim trymestrze ciąży jest optymalne dla przekazania przeciwciał rozwijającemu się płodowi.¹⁵

Transmisja przeciwciał przeciw hemaglutyninie włókienkowej

Dane z opublikowanych randomizowanych, kontrolowanych badań wykazują wyższe stężenia przeciwciał przeciw antygenowi FHA przy urodzeniu i w 2. miesiącu życia u niemowląt urodzonych przez kobiety zaszczepione szczepionką Adacel w czasie ciąży, w porównaniu z niemowlętami urodzonymi przez kobiety niezaszczepione przeciw krztuścowi w czasie ciąży.¹⁶

W pierwszym badaniu 33 kobiety w ciąży otrzymały szczepionkę Adacel, a 15 otrzymało placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej, w 30. do 32. tygodnia ciąży. Średnia geometryczna stężeń (GMC) przeciwciał przeciw FHA u niemowląt urodzonych przez kobiety zaszczepione wynosiła 234,2 EU/ml po urodzeniu oraz 99,1 EU/ml w wieku 2 miesięcy. W grupie kontrolnej niemowląt wartości GMC wynosiły odpowiednio 25,1 EU/ml po urodzeniu oraz 6,6 EU/ml po 2 miesiącach. Stosunek GMC (grupa otrzymująca szczepionkę Adacel/grupa kontrolna) wynosił 9,3 po urodzeniu oraz 15,0 po 2 miesiącach.¹⁷

W drugim badaniu 134 kobiety w ciąży otrzymały szczepionkę Adacel, a 138 otrzymało szczepionkę kontrolną przeciw tężcowi i błonicy, średnio w 34,5 tygodniu ciąży. Średnia geometryczna stężeń (GMC) przeciwciał przeciw FHA u niemowląt urodzonych przez kobiety zaszczepione wynosiła 184,2 EU/ml po urodzeniu oraz 51,0 EU/ml w wieku 2 miesięcy. W grupie kontrolnej niemowląt wartości GMC wynosiły odpowiednio 21,4 EU/ml po urodzeniu oraz 6,1 EU/ml po 2 miesiącach. Stosunek GMC (grupa Adacel/grupa kontrolna) wynosił 8,6 po urodzeniu oraz 8,4 po 2 miesiącach.¹⁸

Skuteczność ochronna przeciwciał matczynych przeciw FHA

Wyższe stężenia przeciwciał przeciw krztuścowi, w tym przeciw FHA, u noworodków zapewniają niemowlęciu odporność bierną przeciw krztuścowi w ciągu pierwszych 2. do 3. miesięcy życia, co potwierdzono w badaniach obserwacyjnych skuteczności.¹⁹

Skuteczność szczepionki przeciw krztuścowi w pierwszych 2-3 miesiącach życia u niemowląt, urodzonych przez kobiety zaszczepione przeciw krztuścowi w trzecim trymestrze ciąży, została oceniona w 3 badaniach obserwacyjnych. Ogólna skuteczność ochronna przekazanych przez matkę przeciwciał, w tym przeciw FHA, wynosi > 90%.^90%.”>20

²¹

Porównanie mian przeciwciał anty-FHA po szczepieniu Adacel

Porównując odpowiedź immunologiczną na hemaglutynynę włókienkową między szczepionkami Adacel a DTaP (szczepionką z acelularnym składnikiem krztuśca dla niemowląt) stwierdzono wyższe poziomy przeciwciał anty-FHA po podaniu Adacel u młodzieży i dorosłych niż po szczepieniu podstawowym DTaP u niemowląt w badaniu Sweden I. Współczynnik GMC dla anty-FHA po podaniu Adacel w porównaniu do DTaP wynosił 5,4 (95% CI: 4,5; 6,5) u młodzieży i 4,8 (95% CI: 3,9; 5,9) u dorosłych.²²

Interferencja immunologiczna u niemowląt urodzonych przez matki zaszczepione w czasie ciąży

U niemowląt i dzieci urodzonych przez matki zaszczepione szczepionką Boostrix lub Boostrix Polio (zawierającymi m.in. hemaglutynynę włókienkową) w czasie ciąży obserwowano niższe stężenia przeciwciał przeciwko antygenom krztuśca, w tym FHA, po szczepieniu pierwotnym i po szczepieniu uzupełniającym. Jednakże, wielokrotność wzrostu stężeń przeciwciał przeciw krztuścowi od momentu przed szczepieniem uzupełniającym do 1 miesiąca po podaniu dawki uzupełniającej była w tym samym zakresie zarówno dla niemowląt urodzonych przez matki zaszczepione, jak i tych urodzonych przez matki, które otrzymały placebo, co świadczy o skuteczności szczepienia pierwotnego.²³

Aktualne dane epidemiologiczne dotyczące krztuśca po wdrożeniu szczepienia matek szczepionką dTpa nie wskazują na kliniczne znaczenie tej interferencji immunologicznej.²⁴

Porównanie seropozytywności dla FHA po różnych szczepionkach

W badaniach klinicznych z użyciem różnych szczepionek zawierających hemaglutynynę włókienkową osiągano bardzo wysokie poziomy seropozytywności dla tego antygenu. Poniżej przedstawiono poziomy seropozytywności dla anty-FHA po miesiącu od szczepienia różnymi preparatami:

• Adacel: 88,1% u dzieci (4-6 lat), 85,6% u młodzieży (11-17 lat), 82,7% u dorosłych (18-64 lat)²⁵
• Boostrix: 99,9% u dzieci w wieku powyżej 4 lat²⁶
• Infanrix-IPV: 100% u dzieci w wieku od 15 do 26 miesięcy po szczepieniu uzupełniającym²⁷
• Adacel Polio: 99,3% u dzieci w wieku 3-5 lat, 99,9% u dorosłych i młodzieży²⁸

Długotrwała odpowiedź immunologiczna na FHA

Długoterminowe badania serologiczne wykazują, że przeciwciała anty-FHA utrzymują się na wysokim poziomie przez wiele lat po szczepieniu. Seropozytywność dla FHA utrzymuje się na poziomie:

• Po 10 latach od szczepienia preparatem Adacel: 100% u dzieci i młodzieży oraz 100% u dorosłych²⁹
• Po 10 latach od szczepienia preparatem Adacel Polio: 98,1% u młodzieży i 100% u dorosłych³⁰
• Po 10 latach od szczepienia preparatem Boostrix: 100% u młodzieży (11-17 lat) i dorosłych (18-64 lat)³¹