Właściwości farmakokinetyczne
Gancyklowir

Właściwości farmakokinetyczne gancyklowiru

Gancyklowir to substancja przeciwwirusowa, której właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się specyficznym profilem dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych gancyklowiru w różnych populacjach pacjentów oraz warunkach klinicznych.¹

Ekspozycja systemowa

Po podaniu pojedynczej dożylnej infuzji gancyklowiru w dawce 5 mg/kg masy ciała w ciągu 1 godziny dorosłym biorcom przeszczepu wątroby, ekspozycja układowa (AUC_0-∞) wynosiła przeciętnie 50,6 µg·h/ml (CV% 40). Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w tej populacji osiągnęło średnią wartość 12,2 µg/ml (CV% 24).²

Dystrybucja

W przypadku dożylnego podania gancyklowiru obserwuje się wyraźną korelację pomiędzy objętością dystrybucji a masą ciała pacjenta. Wartości objętości dystrybucji w stanie równowagi wahają się od 0,54 do 0,87 l/kg. Wiązanie gancyklowiru z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi zaledwie 12% przy stężeniach leku wynoszących 0,5 i 51 µg/ml.³

Gancyklowir charakteryzuje się dobrą penetracją do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie osiąga stężenia wynoszące 24-67% odpowiednich stężeń w osoczu. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście leczenia zakażeń cytomegalowirusowych z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego.⁴

W przypadku postaci ocznej gancyklowiru, badania farmakokinetyczne prowadzone na oku królika potwierdziły szybką i skuteczną penetrację substancji do rogówki i przedniego odcinka oka. Pozwala to na utrzymywanie się stężeń wyższych niż mediana dawki skutecznej terapeutycznie (ED₅₀) przez kilka godzin.⁵

Metabolizm

Gancyklowir nie podlega istotnym procesom metabolicznym w organizmie. Substancja ta nie jest metabolizowana w znaczącym stopniu, co oznacza, że jest eliminowana głównie w formie niezmienionej.^{6 7}

Eliminacja

Główną drogą eliminacji gancyklowiru jest wydalanie w formie niezmienionej przez nerki. Proces ten odbywa się poprzez dwa mechanizmy: przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie kanalikowe. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek w moczu wykrywano ponad 90% podanej dożylnie dawki gancyklowiru w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin.⁸

Średni klirens ogólnoustrojowy gancyklowiru waha się od 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N = 15) do 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (N = 6), natomiast klirens nerkowy wynosi od 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N = 15) do 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N = 20). Te wartości odpowiadają 90-101% podanej dawki gancyklowiru, co potwierdza, że eliminacja leku zachodzi głównie przez nerki.⁹

Okresy półtrwania gancyklowiru u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek wahają się od 2,73 ± 1,29 (N = 6) do 3,98 ± 1,78 godziny (N = 8).¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Gancyklowir podawany dożylnie wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek 1,6-5,0 mg/kg masy ciała. Oznacza to, że w tym przedziale dawkowania ekspozycja na lek wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki.^{11 12}

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens gancyklowiru wykazuje liniową korelację z klirensem kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne ze względu na główną drogę eliminacji leku. U pacjentów z różnym stopniem upośledzenia czynności nerek obserwuje się następujące wartości klirensu ogólnoustrojowego:¹³

• Łagodne zaburzenia czynności nerek: 2,1 ml/min/kg
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek: 1,0 ml/min/kg
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: 0,3 ml/min/kg

¹⁴

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Szczególnie wyraźne jest to u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których okres półtrwania gancyklowiru zwiększa się nawet 10-krotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Pacjenci poddawani hemodializie

Hemodializa istotnie wpływa na farmakokinetykę gancyklowiru, zmniejszając jego stężenie w osoczu o około 50% po podaniu dożylnym w trakcie 4-godzinnej sesji dializacyjnej. W przypadku hemodializy przerywanej, szacowany klirens gancyklowiru wynosi od 42 do 92 ml/min, a okres półtrwania pomiędzy dializami mieści się w zakresie od 3,3 do 4,5 godziny.¹⁶

Podczas pojedynczej sesji hemodializy frakcja usuniętego gancyklowiru waha się od 50% do 63%. Warto zauważyć, że szacowane wartości klirensu gancyklowiru podczas dializy ciągłej są niższe (4,0-29,6 ml/min), jednak następuje wtedy większe usuwanie gancyklowiru między kolejnymi dawkami.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby nie powinny mieć istotnego wpływu na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ lek jest wydalany głównie przez nerki w formie niezmienionej. Z tego powodu nie ma specyficznych zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania u pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby.^{18 19}

Zastosowanie miejscowe w okulistyce

W przypadku miejscowego stosowania gancyklowiru w postaci żelu do oczu (produkt Virgan 1,5 mg/g), po zakropleniu preparatu 5 razy na dobę przez 11 do 15 dni w trakcie leczenia wirusowego zapalenia rogówki, stężenia leku w osoczu są bardzo małe. Średnie stężenie wynosi 0,013 μg/ml (zakres: 0-0,037 μg/ml), co jest wartością na granicy wykrywalności przy zastosowaniu czułych metod analitycznych (granica kwantyfikacji: 0,005 μg/ml).²⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę gancyklowiru podawanego dożylnie analizowano w dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepu wątroby (n=18) i nerki (n=25), w wieku od 3 miesięcy do 16 lat. W badaniach tych zastosowano model farmakokinetyki populacyjnej do oceny parametrów farmakokinetycznych.²¹

Kluczowymi czynnikami wpływającymi na farmakokinetykę gancyklowiru u dzieci i młodzieży są:²²

• Klirens kreatyniny (CrCL) – statystycznie znamienna współzmienna klirensu gancyklowiru
• Wzrost pacjenta – statystycznie znamienna współzmienna klirensu gancyklowiru, objętości dystrybucji w stanie równowagi i objętości dystrybucji w kompartmencie obwodowym

Po uwzględnieniu CrCL i wzrostu w modelu, zostały wyjaśnione widoczne różnice w farmakokinetyce gancyklowiru w różnych grupach wiekowych. Czynniki takie jak wiek, płeć czy rodzaj przeszczepianego narządu nie były znamiennymi współzmiennymi w analizowanych populacjach.²³

^{24 25}

Farmakokinetykę gancyklowiru badano również w małej grupie niemowląt i dzieci z prawidłową czynnością nerek w wieku od 9 miesięcy do 12 lat (n=10, średnio 3,1 lat), którym podawano lek według schematu dawkowania zatwierdzonego dla pacjentów dorosłych (5 mg/kg mc. w infuzji dożylnej podawanej w ciągu 1 godziny). Ekspozycja mierzona średnią wartością AUC_0-∞ w dniu 1. (n=10) i AUC_0-12 w dniu 14. (n=7) wyniosła odpowiednio 19,4 ± 7,1 i 24,1 ± 14,6 μg·h/ml, przy odpowiadających im wartościach C_max wynoszących 7,59 ± 3,21 μg/ml (1. dzień) i 8,31 ± 4,9 μg/ml (14. dzień).²⁶

Obserwowano tendencję do mniejszej ekspozycji u młodszych pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przy dawkowaniu opartym na masie ciała. U dzieci w wieku do 5 lat średnie wartości AUC_0-∞ w dniu 1. (n=7) i AUC_0-12h w dniu 14. (n=4) wyniosły odpowiednio 17,7 ± 5,5 i 17,1 ± 7,5 µg·h/ml.²⁷

Schemat dawkowania gancyklowiru podawanego dożylnie oparty na powierzchni ciała (BSA) i czynności nerek (3 x BSA x CrCL_S), wywodzący się z algorytmu dawkowania walgancyklowiru u dzieci i młodzieży, skutkuje podobną ekspozycją na gancyklowir w populacji dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 16 lat.^{28 29}

^{30 31}

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono systematycznych badań farmakokinetycznych z udziałem dorosłych pacjentów w wieku powyżej 65 lat.^{32 33}