Właściwości farmakodynamiczne
Gancyklowir

Mechanizm działania gancyklowiru

Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2′-deoksyguanozyny, który wykazuje zdolność hamowania replikacji wirusów należących do rodziny Herpes zarówno in vitro, jak i in vivo. Jego działanie obejmuje szerokie spektrum ludzkich wirusów, w tym: wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki zwykłej typu 1 i 2 (HSV 1 i HSV 2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV 6, HHV 7, HHV 8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus Varicella zoster (VZV) oraz wirus zapalenia wątroby typu B. Należy jednak zaznaczyć, że badania kliniczne koncentrowały się głównie na ocenie skuteczności leku u pacjentów zakażonych wirusem cytomegalii.¹

Fosforylacja gancyklowiru w komórkach zakażonych

W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir podlega początkowo procesowi fosforylacji, który katalizowany jest przez wirusową kinazę białkową UL97, przekształcając lek do postaci monofosforanu gancyklowiru. Dalsze etapy fosforylacji zachodzą dzięki aktywności kilku kinaz komórkowych, prowadząc do powstania trifosforanu gancyklowiru, który następnie jest powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Badania wykazały, że metabolizm trifosforanu zachodzi w komórkach zakażonych wirusami HSV i CMV, przy czym okres półtrwania leku po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru wynosi odpowiednio 18 godzin dla HSV oraz od 6 do 24 godzin dla CMV. Niezwykle istotny jest fakt, że fosforylacja zależy głównie od kinazy wirusowej, dzięki czemu proces ten zachodzi przede wszystkim w komórkach zainfekowanych wirusem, co zwiększa selektywność działania leku.²

Podobnie w przypadku preparatu Virgan, gancyklowir w zainfekowanej komórce przekształcany jest do trifosforanu gancyklowiru, który stanowi aktywną formę substancji czynnej. Proces fosforylacji zachodzi głównie w zainfekowanych komórkach, gdzie stężenie trifosforanu gancyklowiru jest 10-krotnie wyższe niż w komórkach niezainfekowanych.³

Mechanizmy hamowania syntezy DNA wirusa

Działanie wirusostatyczne gancyklowiru opiera się na hamowaniu syntezy DNA wirusa poprzez dwa główne mechanizmy:

1. Kompetencyjne zahamowanie wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa, które zachodzi z udziałem polimerazy DNA.
2. Wbudowywanie trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, powodujące zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA.⁴

W przypadku preparatu Virgan trifosforan gancyklowiru wykazuje działanie przeciwwirusowe również poprzez hamowanie syntezy DNA wirusa w drodze podobnych mechanizmów: kompetycyjnego hamowania polimerazy DNA wirusa oraz bezpośredniego wbudowywania związku do cząsteczki DNA wirusa, co blokuje jej wydłużenie.⁵

Aktywność przeciwwirusowa gancyklowiru

Aktywność przeciwwirusowa gancyklowiru in vitro, mierzona jako wartość IC50 (stężenie hamujące 50% replikacji wirusa) w odniesieniu do wirusa cytomegalii (CMV), mieści się w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,57 μg/ml). Ta szeroka rozpiętość wartości IC50 odzwierciedla różnorodność szczepów wirusowych oraz warunków eksperymentalnych stosowanych w badaniach in vitro.⁶

Oporność wirusów na gancyklowir

U pacjentów, u których obserwuje się powtarzającą się słabą odpowiedź kliniczną lub przetrwałe wydalanie wirusów w czasie leczenia, należy wziąć pod uwagę możliwość występowania oporności wirusów na gancyklowir. Rozwój takiej oporności może nastąpić poprzez mechanizm selekcji wirusów z mutacjami w dwóch kluczowych genach:

• Zmutowany gen kinazy białka wirusowego (UL97) – odpowiedzialny za monofosforylację gancyklowiru. Wirusy z mutacją w tym genie są oporne wyłącznie na gancyklowir.
• Zmutowany gen polimerazy wirusowej (UL54) – wirusy z mutacją w tym genie są oporne nie tylko na gancyklowir, ale mogą również wykazywać oporność krzyżową na inne leki przeciwwirusowe, które także hamują polimerazę wirusową.⁷

Skuteczność kliniczna gancyklowiru – badania w populacji pediatrycznej

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania gancyklowiru zostały ocenione w kilku badaniach klinicznych w populacji pediatrycznej, szczególnie u pacjentów z zakażeniem wirusem cytomegalii (CMV).

Badania u dzieci z obniżoną odpornością

W prospektywnym badaniu obejmującym 36 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży ze znacznie obniżoną odpornością (w wieku od 6 miesięcy do 16 lat) z zakażeniem wirusem HIV i CMV, gancyklowir podawano dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. na dobę przez 2 dni, a następnie doustnie przez okres, którego mediana wynosiła 32 tygodnie. Badanie wykazało, że skuteczność oraz profil toksyczności gancyklowiru były porównywalne do tych, które obserwowano u osób dorosłych. Stosowanie leku wiązało się ze zmniejszonym wykrywaniem CMV zarówno metodą posiewu, jak i przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Neutropenia była jedynym ciężkim działaniem niepożądanym obserwowanym w trakcie badania. Chociaż żadne z dzieci nie wymagało przerwania leczenia, u czworga konieczne było podanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu utrzymania bezwzględnej liczby neutrofilów powyżej 400 komórek/mm³. ^{400 komórek/mm3.”>8}

Badania u dzieci po przeszczepieniu narządów

Badanie retrospektywne przeprowadzono u 122 dzieci po przeszczepie wątroby (w wieku od 16 dni do 18 lat, mediana wieku 2,5 roku), które otrzymywały gancyklowir dożylnie przez co najmniej 14 dni w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Pacjentów następnie monitorowano w kierunku zakażenia CMV metodą PCR. U 43 pacjentów ryzyko choroby CMV określono jako wysokie, a u 79 pacjentów jako zwykłe. Bezobjawowe zakażenie CMV wykryto metodą PCR u 34,4% pacjentów, przy czym było ono częstsze u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka w porównaniu do pacjentów z grupy zwykłego ryzyka (58,1% vs 21,8%, p = 0,0001). Choroba CMV wystąpiła u 12 pacjentów (9,8%), w tym u 8 pacjentów wysokiego ryzyka i 4 pacjentów zwykłego ryzyka (p = 0,03). U trzech pacjentów zaobserwowano ostre odrzucenie przeszczepu w ciągu 6 miesięcy po wykryciu CMV, natomiast u 13 pacjentów choroba CMV była poprzedzona odrzuceniem. Nie odnotowano zgonów wtórnych do choroby CMV. Ogółem 38,5% pacjentów nie otrzymywało leków przeciwwirusowych, oprócz tych stosowanych w profilaktyce pooperacyjnej.⁹

W innej analizie retrospektywnej porównywano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania gancyklowiru oraz walgancyklowiru u 92 dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki lub wątroby (w wieku od 7 miesięcy do 18 lat, mediana wieku 9 lat). Wszyscy pacjenci otrzymywali gancyklowir dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie po zabiegu przeszczepienia narządu. Następnie dzieci leczone przed 2004 rokiem otrzymywały gancyklowir doustnie w dawce od 30 mg/kg mc. na dawkę do 1 g/dawkę trzy razy na dobę (n = 41), podczas gdy dzieci leczone po 2004 roku otrzymywały walgancyklowir w dawce do 900 mg raz na dobę (n = 51). Całkowita częstość występowania CMV wynosiła 16% (15/92 pacjentów), a czas do wystąpienia zakażenia CMV był porównywalny w obu grupach.¹⁰

Badania u noworodków z wrodzoną chorobą CMV

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym 100 noworodków (w wieku ≤ 1 miesiąca) z objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), gancyklowir podawano dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez 6 tygodni lub stosowano obserwację bez leczenia przeciwwirusowego. Spośród 100 pacjentów włączonych do badania, u 42 spełniających wszystkie kryteria przeprowadzono badanie audiometryczne na początku oraz badanie kontrolne po 6 miesiącach. Z tej grupy 25 pacjentów otrzymywało gancyklowir, a 17 nie otrzymywało leczenia.

Wyniki wykazały, że u 21 z 25 pacjentów (84%) otrzymujących gancyklowir nastąpiła poprawa słuchu lub utrzymanie prawidłowego słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego, podczas gdy w grupie kontrolnej podobny efekt zaobserwowano tylko u 10 z 17 pacjentów (59%, p = 0,06). Co istotne, u żadnego z pacjentów leczonych gancyklowirem nie stwierdzono pogorszenia słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego, podczas gdy w grupie kontrolnej pogorszenie wystąpiło u 7 pacjentów (p < 0,01). Po roku od rozpoczęcia badania pogorszenie słuchu odnotowano u 5 z 24 pacjentów (21%) otrzymujących gancyklowir oraz u 13 z 19 pacjentów (68%) z grupy kontrolnej (p < 0,01).

W trakcie badania neutropenia wystąpiła u 29 z 46 pacjentów (63%) otrzymujących gancyklowir, w porównaniu do 9 z 43 pacjentów (21%) z grupy kontrolnej (p < 0,1). Podczas badania odnotowano 9 zgonów: 3 w grupie pacjentów leczonych gancyklowirem oraz 6 w grupie kontrolnej, przy czym żaden zgon nie był związany z badanym lekiem.<sup data-drug="Cymevene" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym 100 noworodków (w wieku ≤ 1 miesiąca) z objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem OUN otrzymywało gancyklowir podawany dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez 6 tygodni lub nie otrzymywało leku. Spośród 100 pacjentów włączonych do badania u 42 spełniających wszystkie kryteria badania przeprowadzono badanie audiometryczne na początku badania oraz badanie kontrolne po 6 miesiącach. Spośród nich 25 otrzymywało gancyklowir, a 17 nie otrzymywało żadnego leku. Spośród 25 pacjentów przyjmujących gancyklowir u 21 nastąpiła poprawa słuchu lub utrzymanie prawidłowego słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego, w porównaniu do 10/17 pacjentów z grupy kontrolnej (odpowiednio 84% i 59%, p = 0,06). U żadnego z pacjentów przyjmujących gancyklowir nie nastąpiło pogorszenie słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego, w porównaniu do 7 pacjentów z grupy kontrolnej (p < 0,01). Po roku od rozpoczęcia badania u 5/24 pacjentów otrzymujących gancyklowir oraz u 13/19 pacjentów z grupy kontrolnej nastąpiło pogorszenie słuchu (p < 0,01). W trakcie badania u 29/46 pacjentów otrzymujących gancyklowir wystąpiła neutropenia, w porównaniu do 9/43 pacjentów z grupy kontrolnej (p 11

W innym randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy 100 noworodków (w wieku 3–33 dni, mediana wieku 12 dni) z ciężką objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem OUN otrzymywało gancyklowir dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni (n = 48) lub nie otrzymywało leku przeciwwirusowego (n = 52). U niemowląt leczonych gancyklowirem obserwowano lepszy rozwój układu nerwowego w 6. i 12. miesiącu w porównaniu do niemowląt, które nie otrzymywały leku. Mimo że u pacjentów otrzymujących gancyklowir obserwowano mniejszy odsetek opóźnień rozwojowych oraz lepszy rozwój neurologiczny, większość z nich wciąż wykazywała opóźnienie w stosunku do prawidłowego rozwoju w 6. tygodniu, 6. miesiącu lub 12. miesiącu życia. W tym badaniu nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego.¹²

Badanie dotyczące późnej utraty słuchu (late-onset hearing loss)

W badaniu retrospektywnym oceniano wpływ leków przeciwwirusowych, w tym gancyklowiru, na późną utratę słuchu (late-onset hearing loss) u niemowląt z wrodzonym zakażeniem CMV (w wieku od 4 do 34 miesięcy, średnia wieku 10,3 ± 7,8 miesiąca, mediana wieku 8 miesięcy). Do badania włączono 21 niemowląt z prawidłowym słuchem po urodzeniu, u których później wystąpiła utrata słuchu.

Stosowano dwa alternatywne schematy leczenia przeciwwirusowego:

• Gancyklowir podawany dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. codziennie przez 6 tygodni, a następnie walgancyklowir podawany doustnie w dawce 17 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni, później codziennie aż do ukończenia 1 roku życia, lub
• Walgancyklowir podawany doustnie w dawce 17 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni, następnie codziennie przez 9 miesięcy.

Wyniki wykazały, że żadne z dzieci nie wymagało implantu ślimakowego, a utrata słuchu uległa poprawie w 83% uszu, w których na początku badania stwierdzono ubytek słuchu. Neutropenia była jedynym zgłaszanym działaniem niepożądanym, przy czym u żadnego z pacjentów nie było konieczności przerwania leczenia.¹³

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych gancyklowiru

Gancyklowir należy do grupy leków przeciwwirusowych o szerokim spektrum działania, szczególnie skutecznych wobec wirusów z rodziny Herpes. Jego unikalna właściwość fosforylacji, zachodzącej głównie w komórkach zakażonych wirusem, zapewnia selektywność działania i ogranicza toksyczny wpływ na zdrowe komórki. Mechanizm działania przeciwwirusowego gancyklowiru opiera się na hamowaniu syntezy DNA wirusa poprzez konkurencyjne hamowanie polimerazy DNA wirusa oraz poprzez wbudowywanie aktywnej formy leku do łańcucha DNA wirusa.

Badania kliniczne wykazały skuteczność gancyklowiru w leczeniu zakażeń CMV u dzieci po przeszczepieniu narządów, u dzieci z obniżoną odpornością zakażonych HIV, a także u noworodków z wrodzoną chorobą CMV z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego. Szczególnie istotne wyniki uzyskano w zakresie ochrony funkcji słuchowych u noworodków z wrodzoną infekcją CMV, gdzie gancyklowir znacząco zmniejszał ryzyko pogorszenia słuchu w porównaniu do grupy kontrolnej.

Należy jednak pamiętać o możliwości rozwoju oporności wirusów na gancyklowir, która może wystąpić poprzez mutacje w genach UL97 (kinaza białka wirusowego) lub UL54 (polimeraza wirusowa). Z tego względu u pacjentów z powtarzającą się słabą odpowiedzią na leczenie lub utrzymującym się wydalaniem wirusa należy rozważyć możliwość wystąpienia oporności.

Najczęstszym działaniem niepożądanym obserwowanym w badaniach klinicznych z zastosowaniem gancyklowiru w populacji pediatrycznej była neutropenia, która w niektórych przypadkach wymagała podawania czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF).