Właściwości farmakokinetyczne
Ezomeprazol

Właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu

Ezomeprazol to inhibitor pompy protonowej (IPP) stosowany w terapii chorób związanych z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego w żołądku. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji aktywnej, obejmującą jej wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację z organizmu.¹

Wchłanianie ezomeprazolu

Ezomeprazol wykazuje wrażliwość na działanie kwasu, dlatego w preparatach doustnych podawany jest w specjalnych formach farmaceutycznych, takich jak peletki lub granulki odporne na działanie kwasu żołądkowego. Dzięki temu możliwe jest uniknięcie rozkładu substancji aktywnej w kwaśnym środowisku żołądka.²

Proces wchłaniania ezomeprazolu charakteryzuje się następującymi cechami:

• Szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego
• Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 1-2 godzinach od podania doustnego
• Całkowita biodostępność po jednorazowym podaniu dawki 40 mg wynosi 64% i zwiększa się do 89% po wielokrotnym podaniu raz na dobę
• Dla dawki 20 mg ezomeprazolu wartości biodostępności wynoszą odpowiednio 50% i 68% (jednorazowe/wielokrotne podanie)³

⁴

W przypadku formy dożylnej ezomeprazolu, obserwuje się wyższe stężenia maksymalne w porównaniu z formą doustną. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych 40 mg we wstrzyknięciach dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 13,6 μmol/l, podczas gdy po podaniu podobnych dawek doustnie średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 4,6 μmol/l.⁵

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie pokarmu ma istotny wpływ na farmakokinetykę ezomeprazolu:

• Opóźnia i zmniejsza wchłanianie ezomeprazolu
• Nie wpływa jednak znacząco na działanie ezomeprazolu na kwaśność treści żołądkowej⁶

⁷

W przypadku jednoczesnego podawania ezomeprazolu (w formie preparatu Emoxen) z pokarmem, obserwuje się znaczące zmniejszenie stopnia wchłaniania ezomeprazolu, prowadzące do zmniejszenia pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) odpowiednio o 52% i 75%. Podawanie preparatu 30 minut przed spożyciem pokarmu ma jedynie minimalny wpływ lub nie ma wpływu na szybkość lub stopień wchłaniania ezomeprazolu w porównaniu do podawania na czczo.⁸

Dystrybucja ezomeprazolu

Po wchłonięciu ezomeprazol charakteryzuje się następującymi parametrami dystrybucji:

• Pozorna objętość dystrybucji u zdrowych osób w stanie stacjonarnym wynosi około 0,22 l/kg masy ciała
• Ezomeprazol w 97% wiąże się z białkami osocza⁹

¹⁰

Metabolizm ezomeprazolu

Ezomeprazol podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie:¹¹

• Jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP)
• Główną rolę w metabolizmie ezomeprazolu odgrywa polimorficzny izoenzym CYP2C19, odpowiedzialny za powstawanie hydroksylowanych i demetylowanych metabolitów ezomeprazolu
• Pozostała część metabolizowana jest przez inny specyficzny izoenzym CYP3A4, odpowiedzialny za powstawanie sulfonowej pochodnej ezomeprazolu
• Sulfon ezomeprazolu jest głównym metabolitem występującym w osoczu¹²

¹³

Istotne jest, że główne metabolity ezomeprazolu nie wpływają na wydzielanie kwasu solnego w żołądku, co oznacza, że nie przyczyniają się do farmakodynamicznego działania leku.¹⁴

Eliminacja ezomeprazolu

Procesy eliminacji ezomeprazolu przebiegają następująco:¹⁵

• Całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 l/h po jednorazowym podaniu i około 9 l/h po wielokrotnym podaniu
• Okres półtrwania w osoczu, po wielokrotnym podaniu raz na dobę, wynosi około 1,3 godziny
• Ezomeprazol podawany raz na dobę jest całkowicie eliminowany z osocza między podaniem kolejnych dawek i nie obserwuje się jego kumulacji
• Prawie 80% dawki ezomeprazolu podanego doustnie jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część z kałem
• W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku w postaci niezmienionej¹⁶

¹⁷

Liniowość i nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka ezomeprazolu wykazuje nieliniowy charakter, co oznacza, że parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Obserwuje się następujące zjawiska:¹⁸

• Pole pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się po wielokrotnym podaniu leku
• Zjawisko to jest zależne od dawki i ma charakter nieliniowy, powodując większe niż proporcjonalne zwiększenie AUC po wielokrotnym podaniu
• Przyczyny tej nieliniowości to:
  • Zmniejszenie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę
  • Zmniejszenie klirensu ogólnoustrojowego
  • Prawdopodobne hamowanie aktywności enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego sulfonowy metabolit¹⁹

²⁰

Przy dożylnym podaniu ezomeprazolu w postaci 30-minutowego wlewu (40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie ciągłej infuzji (4 mg/h lub 8 mg/h) przez 23,5 godziny, występuje zwiększenie całkowitej ekspozycji zależne liniowo od dawki.²¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Polimorfizm genetyczny – osoby wolno metabolizujące

Izoenzym CYP2C19 charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym, co wpływa na znaczące różnice w metabolizmie ezomeprazolu w populacji:²²

• Około 2,9±1,5% populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 – osoby te określane są jako wolno metabolizujące
• U tych pacjentów metabolizm ezomeprazolu przebiega prawdopodobnie głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4
• Po wielokrotnym podaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę u pacjentów wolno metabolizujących:
  • Średnia powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) jest około 100% większa niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybko metabolizujących)
  • Średnie maksymalne stężenie w osoczu jest większe o około 60%
• Pomimo tych różnic, nie wymagają one modyfikacji dawkowania ezomeprazolu²³

²⁴

Wpływ płci na farmakokinetykę

Zaobserwowano różnice w farmakokinetyce ezomeprazolu związane z płcią:²⁵

• Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg ezomeprazolu, powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) jest o około 30% większa u kobiet niż u mężczyzn
• Takiej różnicy nie obserwuje się po wielokrotnym podaniu raz na dobę
• Podobne różnice obserwowano po dożylnym podaniu ezomeprazolu
• Zaobserwowane różnice nie mają wpływu na dawkowanie ezomeprazolu²⁶

²⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę ezomeprazolu:²⁸

• U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby metabolizm ezomeprazolu może być spowolniony
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby tempo metabolizmu jest znacząco zmniejszone, co powoduje:
  • 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC)
• Z tego powodu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby:
  • Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg na dobę w przypadku choroby refluksowej przełyku
  • W przypadku krwawienia z wrzodu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, po podaniu 80 mg ezomeprazolu w szybkim wlewie, wystarczające może być stosowanie maksymalnie dawki 4 mg/h produktu podawanego we wlewie ciągłym trwającym 71,5 godziny
• Podczas podawania raz na dobę nie obserwowano kumulacji ezomeprazolu lub jego głównych metabolitów²⁹

³⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Nie prowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania ezomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, na podstawie mechanizmu eliminacji można wnioskować, że:³¹

• Nerki są odpowiedzialne za wydalanie metabolitów ezomeprazolu, ale nie za eliminację samego związku macierzystego
• Nie należy spodziewać się zmian w metabolizmie ezomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek³²

³³

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (71-80 lat) metabolizm ezomeprazolu nie ulega znaczącym zmianom.^{34 35} Z tego powodu nie są konieczne modyfikacje dawkowania u pacjentów w tej grupie wiekowej.

Dzieci i młodzież

W populacji dzieci i młodzieży przeprowadzono badania farmakokinetyczne ezomeprazolu:³⁶

• Młodzież w wieku od 12 do 18 lat:
  • Po wielokrotnym podaniu ezomeprazolu w dawce 20 mg i 40 mg, całkowita ekspozycja na ezomeprazol (AUC) oraz czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu (tmax) były zbliżone do wartości obserwowanych u osób dorosłych dla obu stosowanych dawek

³⁷

W przypadku młodszych dzieci, dane farmakokinetyczne pochodzą z badania z dożylnym podaniem ezomeprazolu:

³⁸

* Pacjent z grupy wiekowej od 0 do 1 miesiąca został zdefiniowany jako pacjent po korekcie wieku ≥ ukończone 32 tygodnie i < 44 ukończonych tygodni, gdzie skorygowany wiek jest sumą wieku ciążowego oraz czasu od porodu w ukończonych tygodniach. Pacjent z grupy wiekowej od 1 do 11 miesięcy to pacjent w wieku skorygowanym ≥44 ukończone tygodnie.<sup data-drug="Esomeprazole Genoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="* Pacjent z grupy wiekowej od 0 do 1 miesiąca został zdefiniowany jako pacjent po korekcie wieku ≥ ukończone 32 tygodnie i 39

** Dwóch pacjentów wyłączono, z których 1 był najprawdopodobniej osobą wolno metabolizującą, a 1 pacjent był jednocześnie leczony inhibitorem izoenzymu CYP3A4.⁴⁰

Badania modelu farmakokinetycznego wykazały, że Css,max po podaniu dożylnym ezomeprazolu we wlewie 10-minutowym, 20-minutowym oraz 30-minutowym zmniejsza się przeciętnie odpowiednio o 37% do 49%, 54% do 66% oraz 61% do 72% we wszystkich przedziałach wiekowych i grupach dawkowych w porównaniu z podaniem drogą dożylnego wstrzyknięcia trwającego 3 minuty.⁴¹