Właściwości farmakodynamiczne
Ezomeprazol

Mechanizm działania ezomeprazolu

Ezomeprazol jest S-izomerem omeprazolu i należy do grupy inhibitorów pompy protonowej. Ezomeprazol zmniejsza wydzielanie kwasu solnego w żołądku poprzez specyficzny, ukierunkowany mechanizm działania. Jest swoistym inhibitorem pompy protonowej w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka. Właściwości farmakodynamiczne obydwu izomerów omeprazolu (R i S) są podobne.¹

Ezomeprazol jest słabą zasadą, która osiąga duże stężenie w silnie kwaśnym środowisku kanalików wydzielniczych komórek okładzinowych żołądka, gdzie jest przekształcany do postaci czynnej. W formie aktywnej hamuje aktywność enzymu pompy protonowej – H+/K+-ATP-azy, blokując zarówno podstawowe, jak i stymulowane wydzielanie kwasu solnego przez żołądek.²³

W produkcie Emoxen, który zawiera kombinację naproksenu i ezomeprazolu, tabletka ma sekwencyjne uwalnianie substancji, gdzie ezomeprazol jest uwalniany w żołądku przed rozpuszczeniem się naproksenu w jelicie cienkim. Powlekanie dojelitowe naproksenu zapobiega jego rozpuszczeniu przy pH mniejszym niż 5, co zapewnia ochronę przed potencjalnym miejscowym, toksycznym działaniem naproksenu na błonę śluzową żołądka.⁴

Działanie farmakodynamiczne ezomeprazolu

Wpływ na wydzielanie kwasu solnego w żołądku

Po doustnym podaniu ezomeprazolu w dawce 20 mg lub 40 mg, początek działania następuje w ciągu jednej godziny. Po 5 dniach stosowania ezomeprazolu w dawce 20 mg raz na dobę, maksymalne wydzielanie kwasu solnego po stymulacji pentagastryną zostaje zmniejszone średnio o 90%. Pomiar wykonywano 6-7 godzin po podaniu leku w piątym dniu leczenia.⁵⁶

U pacjentów z objawami choroby refluksowej przełyku (GERD), po 5 dniach podawania ezomeprazolu doustnie w dawce 20 mg lub 40 mg, wartość pH w żołądku utrzymywała się powyżej 4 odpowiednio przez średnio 13 i 17 godzin w ciągu doby. Odsetek pacjentów, u których wartość pH w żołądku była większa od 4 przez co najmniej 8, 12 lub 16 godzin wynosił dla ezomeprazolu w dawce 20 mg odpowiednio 76%, 54% i 24%, a dla ezomeprazolu w dawce 40 mg odpowiednio 97%, 92% i 56%.⁷

W przypadku zastosowania formy dożylnej ezomeprazolu, wykazano podobne działanie hamujące wydzielanie kwasu solnego w żołądku. U zdrowych ochotników, po podaniu 80 mg ezomeprazolu we wlewie trwającym 30 minut, a następnie kontynuowaniu leczenia ciągłym wlewem dożylnym w dawce 8 mg/godzinę przez 23,5 godziny, pH w żołądku powyżej 4 oraz pH powyżej 6 utrzymywało się w ciągu 24 godzin średnio odpowiednio przez 21 godzin i 11-13 godzin.⁸

Badania potwierdziły zależność między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją na ezomeprazol, posługując się AUC (polem pod krzywą stężenia w funkcji czasu) jako zastępczym parametrem dla stężeń w osoczu.⁹

Wpływ na wydzielanie gastryny i markery biologiczne

Podczas leczenia przeciwwydzielniczymi produktami leczniczymi, w tym ezomeprazolem, stężenie gastryny w surowicy ulega zwiększeniu w odpowiedzi na zmniejszenie wydzielania kwasu solnego. Stężenie chromograniny A (CgA) również zwiększa się z powodu zmniejszenia kwaśności wewnątrzżołądkowej.¹⁰ Zwiększenie stężenia CgA może zakłócać badania wykrywające obecność guzów neuroendokrynnych.¹¹

Dostępne opublikowane dane sugerują, że leczenie inhibitorami pompy protonowej należy przerwać w okresie od 5 dni do 2 tygodni przed pomiarem stężenia CgA. Ma to na celu umożliwienie powrotu stężenia CgA, mylnie zwiększonego w wyniku leczenia inhibitorami pompy protonowej, do zakresu referencyjnego.¹²

U niektórych pacjentów podczas długotrwałego stosowania ezomeprazolu obserwowano zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych (ECL), spowodowane prawdopodobnie zwiększeniem stężenia gastryny w surowicy. Zjawisko to obserwowano zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, ale uznaje się, że nie ma ono znaczenia klinicznego.¹³¹⁴

Podczas długotrwałego leczenia produktami zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego w żołądku, obserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania torbieli gruczołowych żołądka. Zmiany te są fizjologicznym następstwem znacznego zahamowania wydzielania kwasu, mają charakter łagodny i wydają się być przemijające.¹⁵

Wpływ na florę bakteryjną przewodu pokarmowego

Zmniejszenie wydzielania kwasu solnego w żołądku z różnych przyczyn, w tym poprzez zastosowanie inhibitorów pompy protonowej, powoduje zwiększenie ilości bakterii zwykle obecnych w przewodzie pokarmowym.¹⁶ Stosowanie inhibitorów pompy protonowej może prowadzić do nieznacznego zwiększenia ryzyka wystąpienia zakażeń w przewodzie pokarmowym spowodowanych przez bakterie takie jak Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów być może także przez Clostridium difficile.¹⁷¹⁸

Skuteczność kliniczna ezomeprazolu

Leczenie refluksowego zapalenia przełyku

U pacjentów leczonych ezomeprazolem doustnie w dawce 40 mg, wygojenie zmian związanych z refluksowym zapaleniem przełyku uzyskuje się u około 78% pacjentów po 4 tygodniach, a u 93% pacjentów po 8 tygodniach leczenia.¹⁹

W dwóch trwających 12 tygodni badaniach u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, naproksen/ezomeprazol (w dawce 500 mg/20 mg dwa razy na dobę) wykazał podobną skuteczność w zmniejszeniu bólu i poprawie stanu, podobny czas rozpoczęcia działania łagodzącego ból oraz zbliżony odsetek pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w porównaniu do celekoksybu w dawce 200 mg raz na dobę.²⁰

Eradykacja zakażenia Helicobacter pylori

Podawanie ezomeprazolu w dawce 20 mg dwa razy na dobę jednocześnie z odpowiednimi antybiotykami przez tydzień prowadzi do wyleczenia zakażenia Helicobacter pylori u około 90% pacjentów.²¹ W niepowikłanej chorobie wrzodowej dwunastnicy, po tygodniowym leczeniu eradykacyjnym, nie ma konieczności stosowania leków zmniejszających wydzielanie kwasu w celu wyleczenia wrzodu i ustąpienia objawów.²²

Leczenie wrzodów żołądka i dwunastnicy u pacjentów stosujących NLPZ

W dwóch badaniach klinicznych, w których porównywano ezomeprazol z ranitydyną, wykazano, że ezomeprazol jest skuteczniejszy w leczeniu wrzodów żołądka u pacjentów przyjmujących NLPZ, w tym działające selektywnie na COX-2.²³

W dwóch innych badaniach klinicznych ezomeprazol był skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastnicy u pacjentów (w wieku >60 lat i/lub z przebytą chorobą wrzodową) przyjmujących NLPZ, w tym działające selektywnie na COX-2.²⁴

W przypadku kombinacji naproksenu z ezomeprazolem (produkt Emoxen), we wszystkich badaniach klinicznych, naproksen/ezomeprazol stosowany był u 491 pacjentów przez 6 miesięcy i u 135 pacjentów przez 12 miesięcy. W dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania wrzodów żołądka i dwunastnicy po zastosowaniu leczenia naproksenem/ezomeprazolem, w porównaniu do podawania samego naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych w dawce 500 mg dwa razy na dobę (bez ezomeprazolu i innych PPI) podczas 6-miesięcznego okresu leczenia.²⁵

Częstość występowania wrzodów żołądka podczas stosowania naproksenu/ezomeprazolu wynosiła 5,6%, a dla naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych 23,7% (dane 6-miesięczne z dwóch badań endoskopowych). Stosowanie naproksenu/ezomeprazolu również znacząco zmniejszyło częstość występowania owrzodzeń dwunastnicy w porównaniu do naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych (0,7 w por. z 5,4%) (dane 6-miesięczne z dwóch badań endoskopowych).²⁶

Naproksen/ezomeprazol również znacząco zmniejszył częstość występowania określonych wcześniej działań niepożądanych związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego spowodowanych stosowaniem leków NLPZ w porównaniu do naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych (53,3 w porównaniu z 70,4%) (dane zbiorcze).²⁷

Leczenie krwawień z wrzodów żołądka i dwunastnicy

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo, pacjenci z endoskopowo potwierdzonym krwawieniem wrzodu trawiennego, sklasyfikowani jako Forrest Ia, Ib, IIa lub IIb (odpowiednio 9%, 43%, 38% i 10%), losowo otrzymali we wstrzyknięciu roztwór ezomeprazolu (n = 375) lub placebo (n = 389). Po endoskopowej hemostazie pacjenci otrzymywali 80 mg ezomeprazolu we wlewie dożylnym przez 30 minut, a następnie wlew ciągły 8 mg na godzinę lub placebo przez okres 72 godzin. Po początkowym okresie 72 godzin wszyscy pacjenci otrzymali 40 mg ezomeprazolu doustnie przez 27 dni w celu zahamowania wydzielania kwasu.²⁸

Ponowne krwawienie w ciągu 3 dni wystąpiło u 5,9% pacjentów z grupy leczonej ezomeprazolem i 10,3% w grupie pacjentów, którym podawano placebo. W ciągu 30 dni następujących po leczeniu nawrót krwawienia wystąpił u 7,7% pacjentów w grupie leczonej ezomeprazolem, natomiast w grupie leczonych placebo – 13,6%.²⁹

Leczenie objawów częstych epizodów zgagi

Wykazano, że ezomeprazol w dawce 20 mg skutecznie leczy często występujące epizody zgagi u pacjentów przyjmujących jedną dawkę na 24 godziny przez 2 tygodnie. W dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, głównych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych 234 pacjentów z niedawno, często występującymi epizodami zgagi w wywiadzie, leczono ezomeprazolem w dawce 20 mg przez 4 tygodnie.³⁰

W obu badaniach ezomeprazol w dawce 20 mg był istotnie lepszy (skuteczniejszy) niż placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego, którym było całkowite ustąpienie zgagi, definiowane jako brak epizodów zgagi w ciągu ostatnich 7 dni przed wizytą końcową (33,9% – 41,6% wobec 11,9% – 13,7% w przypadku placebo) (p<0,001).³¹

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W badaniu u dzieci z objawami GERD (w wieku od <1 roku do 17 lat) otrzymujących długotrwałe leczenie inhibitorami pompy protonowej, u 61% dzieci rozwinęła się hiperplazja niskiego stopnia komórek ECL bez znanego znaczenia klinicznego i bez zanikowego zapalenia żołądka lub rakowiaka.³²

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży okazał się podobny do zaobserwowanego u pacjentów dorosłych.³³

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (u 98 pacjentów w wieku od 1 do 11 miesięcy) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia u pacjentów z oznakami i objawami GERD. Ezomeprazol w dawce 1 mg/kg masy ciała raz na dobę był podawany doustnie przez dwa tygodnie (faza otwarta), a 80 pacjentów włączono na dodatkowe 4 tygodnie (podwójnie zaślepiona faza odstawiania). Nie zaobserwowano istotnej różnicy między grupą placebo a przyjmującą ezomeprazol, w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, który stanowił czas do zaprzestania stosowania terapii z powodu nasilenia objawów.³⁴

W innym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (52 pacjentów w wieku <1 miesiąca) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia u pacjentów z objawami GERD. Ezomeprazol w dawce 0,5 mg/kg masy ciała raz na dobę był podawany doustnie przez minimum 10 dni. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami ezomeprazolu oraz placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego, który stanowiła zmiana względem stanu wyjściowego częstości występowania objawów GERD.³⁵

Wyniki badań z udziałem dzieci wykazały również, że dawki ezomeprazolu 0,5 mg/kg masy ciała oraz 1,0 mg/kg masy ciała u dzieci w wieku odpowiednio <1 miesiąca oraz od 1 do 11 miesięcy, zmniejszają średni odsetek czasu, w którym pH wewnątrz przełyku utrzymuje się na poziomie <4.³⁶

Dane dotyczące skuteczności w różnych grupach pacjentów

Skuteczność w grupach ryzyka

³⁷

Wpływ na dyskomfort w nadbrzuszu

W dwóch badaniach klinicznych, podczas stosowania naproksenu/ezomeprazolu przez okres 6 miesięcy, rzadziej stwierdzano występowanie uczucia dyskomfortu w nadbrzuszu, obserwując częstość występowania objawów niestrawności, w porównaniu do stosowania samego naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych. Znacząco mniejszy odsetek pacjentów przyjmujących naproksen/ezomeprazol zakończył badanie przed czasem ze względu na wystąpienie zdarzeń niepożądanych, w porównaniu do odsetka pacjentów w grupie samego naproksenu w postaci tabletek powlekanych dojelitowych (7,9% w porównaniu z 12,5%); odpowiednio 4,0% i 12,0% z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym wrzodów dwunastnicy.³⁸

Czas do ustąpienia zgagi

W przybliżeniu 78% pacjentów przyjmujących ezomeprazol w dawce 20 mg zgłaszało pierwsze ustąpienie zgagi w czasie pierwszego tygodnia leczenia w porównaniu z 52% – 58% przyjmujących placebo. Czas do utrzymującego się ustąpienia zgagi, definiowanego jako 7 kolejnych dni zarejestrowanych bez zgagi po raz pierwszy, był znacząco krótszy w grupie pacjentów przyjmujących ezomeprazol w dawce 20 mg (39,7% – 48,7% w dniu 14 wobec 11,0% – 20,2% przyjmujących placebo).³⁹

Mediana czasu do pierwszego ustąpienia zgagi podczas nocy wynosiła 1 dobę i była istotna statystycznie w jednym badaniu w porównaniu z placebo (p=0,048) oraz bliska istotności w innym (p=0,069). W 80% nocy nie wystąpiła zgaga we wszystkich przedziałach czasowych, a w 90% nocy zgaga nie występowała w 2 tygodniu w każdym z badań w porównaniu z 72,4% – 78,3% w przypadku placebo.⁴⁰