Właściwości farmakodynamiczne
Ezetymib

Mechanizm działania ezetymibu

Ezetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Działa on po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmów działania innych grup leków hipolipemizujących, takich jak statyny, żywice wiążące kwasy żółciowe, pochodne kwasu fibrynowego czy stanole pochodzenia roślinnego.¹²

Celem molekularnym ezetymibu jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa kluczową rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie.³⁴ Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby.⁵ Warto podkreślić, że mechanizm ten jest odmienny od mechanizmu działania statyn, które zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne punkty uchwytu, działanie ezetymibu i statyn ma charakter komplementarny i wzajemnie się uzupełnia.⁶

Selektywność działania ezetymibu

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu określenia selektywności działania ezetymibu hamującego wchłanianie cholesterolu. Wykazano, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, nie wpływając jednocześnie na wchłanianie innych substancji takich jak:⁷⁸

• triglicerydy
• kwasy tłuszczowe
• kwasy żółciowe
• progesteron
• etynyloestradiol
• witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (A i D)

⁹

Skuteczność farmakodynamiczna ezetymibu

W trwającym 2 tygodnie badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią, ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo.¹⁰¹¹ Ten wysoki stopień hamowania wchłaniania cholesterolu jest kluczowym elementem skuteczności farmakodynamicznej leku.

Efekty ezetymibu na profil lipidowy

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, ezetymib stosowany w monoterapii skutecznie zmniejszał następujące parametry lipidowe u pacjentów z hipercholesterolemią:¹²

• Cholesterol całkowity: zmniejszenie o 13%
• Cholesterol frakcji LDL (LDL-C): zmniejszenie o 19%
• Apolipoproteina B (Apo B): zmniejszenie o 14%
• Triglicerydy: zmniejszenie o 8%
• Jednocześnie powodował zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) o 3%

¹³

Ponadto ezetymib w monoterapii nie miał wpływu na osoczowe stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witamina A, D, E), a także nie wpływał na czas protrombinowy. Podobnie jak inne produkty lecznicze zmniejszające stężenie lipidów, ezetymib nie zaburzał wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.¹⁴

Działanie farmakodynamiczne ezetymibu w skojarzeniu ze statynami

Działanie ezetymibu w połączeniu ze statynami wykazuje synergistyczny efekt obniżający stężenie cholesterolu. U pacjentów leczonych statynami, u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL, dodanie ezetymibu powodowało znaczące korzyści terapeutyczne. W trwającym 8 tygodni badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo oceniano efekty dołączenia ezetymibu do aktualnie przyjmowanej statyny u 769 pacjentów z hipercholesterolemią, u których nie osiągnięto docelowych wartości LDL-C (2,6-4,1 mmol/l).¹⁵

Wśród pacjentów leczonych statynami, dodanie ezetymibu pozwoliło osiągnąć:¹⁶

• 72% pacjentów uzyskało docelowe stężenie cholesterolu LDL (vs. 19% w grupie placebo)
• Redukcję LDL-C o 25% (vs. 4% w grupie placebo)
• Istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, Apo B i triglicerydów
• Wzrost stężenia HDL-C
• Zmniejszenie mediany stężenia białka C-reaktywnego o 10% (vs. 0% w grupie placebo)

¹⁷

Efekty terapii skojarzonej ezetymibu z różnymi statynami

Ezetymib z rozuwastatyną

W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg (n=440). Wykazano, że:¹⁸

• Dodanie ezetymibu do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszało stężenie cholesterolu LDL o 21%
• Podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL tylko o 5,7%
• Różnica między grupami wynosiła 15,2% (p <0,001)
• Ezetymib dodany do rozuwastatyny 5 mg obniżał cholesterol LDL skuteczniej niż rozuwastatyna 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001)
• Ezetymib dodany do rozuwastatyny 10 mg obniżał cholesterol LDL skuteczniej niż rozuwastatyna 20 mg (różnica 17,5%, p <0,001)

¹⁹

W innym 6-tygodniowym randomizowanym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z ezetymibem 10 mg u pacjentów z dużym ryzykiem choroby wieńcowej (n=469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem niż pacjentów otrzymujących samą rozuwastatynę (94,0% vs. 79,1%, p <0,001).²⁰

Ezetymib z atorwastatyną

W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, 628 pacjentów z hiperlipidemią zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej przez maksymalnie 12 tygodni placebo, ezetymib (10 mg), atorwastatynę (10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg) lub równocześnie ezetymib i atorwastatynę. Stosowanie połączenia ezetymibu z atorwastatyną powodowało istotnie większe zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, Apo B, triglicerydów oraz nie-HDL-C, a także zwiększenie stężenia HDL-C w porównaniu z monoterapią atorwastatyną.²¹

Ezetymib z symwastatyną

W badaniu IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) oceniano dodatkowe korzyści z dołączenia ezetymibu do leczenia symwastatyną w porównaniu do monoterapii symwastatyną. W badaniu uczestniczyło 18 144 pacjentów włączonych w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Po upływie jednego roku średnie stężenie cholesterolu LDL u pacjentów kontynuujących leczenie wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii.²²

Na pierwszorzędowy punkt końcowy IMPROVE-IT składał się zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych, poważne incydenty wieńcowe oraz udar mózgu niezakończony zgonem. Badanie wykazało, że leczenie ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną pozwalało uzyskać dodatkowe korzyści w zmniejszeniu pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z samą symwastatyną (zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4%, p=0,016).²³

Stwierdzono ogólną korzyść w przypadku wszystkich udarów mózgu, jakkolwiek odnotowano niewielkie, nieistotne zwiększenie liczby udarów krwotocznych w grupie ezetymib+symwastatyna w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących samą symwastatynę.²⁴

Wpływ na sitosterol i kampesterol – sterole niskiego wchłaniania

W trwającym 8 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 37 pacjentów z sitosterolemią homozygotyczną. Ezetymib znacząco obniżał stężenie dwóch najważniejszych steroli roślinnych, sitosterolu i kampesterolu, odpowiednio o 21% i o 24% względem wartości wyjściowych.²⁵

Wpływ terapii ezetymibem na grubość kompleksu intima-media

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (ENHANCE) 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną randomizowano do grup leczonych przez 2 lata ezetymibem w dawce wynoszącej 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg (n=357) lub symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg (n=363). Głównym celem tego badania było sprawdzenie wpływu stosowania leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną na grubość błony wewnętrznej i środkowej (ang. IMT, intima-media thickness) tętnicy szyjnej w porównaniu z monoterapią symwastatyną.²⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania, zmiana średniej wartości IMT we wszystkich sześciu odcinkach tętnicy szyjnej mierzonej metodą ultrasonografii w projekcji B, nie różnił się istotnie (p=0,29) w obu grupach leczonych. Po upływie 2 lat badania z zastosowaniem 10 mg ezetymibu w skojarzeniu z 80 mg symwastatyny lub samej symwastatyny w dawce 80 mg grubość błony wewnętrznej i środkowej zwiększyła się odpowiednio o 0,0111 mm i 0,0058 mm (wyjściowa średnia wartość IMT tętnicy szyjnej wynosiła odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).²⁷

Leczenie ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg wiązało się z istotnie większym obniżeniem stężenia frakcji cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego, apo B, oraz triglicerydów w porównaniu z leczeniem samą symwastatyną w dawce 80 mg. Procentowy wzrost stężenia cholesterolu HDL był podobny w obu grupach leczonych.²⁸

Wpływ ezetymibu u dzieci i młodzieży

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 138 pacjentów (59 chłopców oraz 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średni wiek 8,3 roku) z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną, u których wyjściowe stężenie cholesterolu LDL wynosiło od 3,74 do 9,92 mmol/l, randomizowano do leczenia ezetymibem w dawce 10 mg lub placebo przez 12 tygodni.²⁹

W 12 tygodniu ezetymib istotnie obniżał następujące parametry w porównaniu z placebo:³⁰

• Cholesterol całkowity: -21% w porównaniu z 0%
• Cholesterol LDL: -28% w porównaniu z -1%
• Apo B: -22% w porównaniu z -1%
• Cholesterol nie-HDL: -26% w porównaniu z 0%

Wyniki dla triglicerydów i cholesterolu HDL były zbliżone w obu grupach badania (odpowiednio -6% vs. +8% oraz +2% vs. +1%).³¹

W innym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 142 chłopców (w skali Tannera w fazie II i powyżej) oraz 106 dziewcząt, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, w wieku 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) i stężeniem wyjściowym cholesterolu LDL pomiędzy 4,1 a 10,4 mmol/l przydzielono losowo albo do grupy przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną, albo do grupy otrzymującej wyłącznie symwastatynę.³²

W 6. tygodniu badania, stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną (we wszystkich dawkach) znacząco obniżało:³³

• Stężenie cholesterolu całkowitego: 38% vs. 26% w grupie samej symwastatyny
• Stężenie cholesterolu LDL: 49% vs. 34% w grupie samej symwastatyny
• Stężenie apolipoproteiny B: 39% vs. 27% w grupie samej symwastatyny
• Stężenie cholesterolu nie-HDL: 47% vs. 33% w grupie samej symwastatyny

W zakresie stężenia triglicerydów i cholesterolu HDL wyniki były zbliżone w obu grupach (-17% vs. -12% dla TG oraz +7% vs. +6% dla HDL-C).³⁴

W tygodniu 33. wyniki były zgodne z obserwowanymi w tygodniu 6., a znacząco większa liczba pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (62%) osiągnęła idealną docelową wartość stężenia cholesterolu LDL według kryteriów NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi wyłącznie symwastatynę w dawce 40 mg (25%).³⁵

Znaczenie kliniczne i badania epidemiologiczne

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL.³⁶

Podawanie ezetymibu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, co potwierdzono w badaniu IMPROVE-IT oraz innych badaniach klinicznych.³⁷³⁸

Ezetymib jest zatem wartościowym elementem terapii obniżającej stężenie cholesterolu, zwłaszcza w połączeniu ze statynami, gdzie oba mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają, prowadząc do znaczącego zmniejszenia parametrów lipidowych i potencjalnie korzystnego wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe.