Właściwości farmakokinetyczne
Ezetymib

Właściwości farmakokinetyczne ezetymibu: Wchłanianie

Ezetymib po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Maksymalne stężenia w osoczu (C_max) występują w ciągu 1-2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu i w ciągu 4-12 godzin w przypadku ezetymibu.¹

Bezwzględna biodostępność ezetymibu nie może być określona, ponieważ jest on praktycznie nierozpuszczalny w wodnych roztworach, które mogłyby być stosowane do wstrzykiwań.²

Znaczącą cechą ezetymibu jest to, że przyjmowanie go podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie ma wpływu na biodostępność po podaniu doustnym w postaci tabletek 10 mg. Dlatego ezetymib może być przyjmowany z posiłkiem lub bez.³

Dystrybucja w organizmie

Ezetymib i jego aktywny metabolit – glukuronian ezetymibu – charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Ezetymib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 99,7%, natomiast glukuronian ezetymibu w 88-92%.⁴

Metabolizm

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy).⁵

W osoczu identyfikowane są dwie główne pochodne ezetymibu:

• sam ezetymib, stanowiący około 10-20% całkowitego stężenia leku⁶
• glukuronian ezetymibu, stanowiący 80-90% całkowitego stężenia leku⁷

Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli usuwane z osocza. Ważnym aspektem metabolizmu ezetymibu jest znaczne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny.⁸

Eliminacja

Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (w dawce 20 mg) ludziom, całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki.⁹

Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu, co świadczy o pełnej eliminacji leku z organizmu.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci w wieku ≥6 lat i u dorosłych. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 6 roku życia.¹¹

Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci i młodzież z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.¹²

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu jest około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) niż u osób młodszych (18-45 lat). Pomimo tej różnicy, zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne przy stosowaniu ezetymibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych.¹³

Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ezetymibu u osób starszych.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg, średnie AUC dla całkowitego ezetymibu było zwiększone około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁵

W 14-dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg raz na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą pierwszą i czternastą w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁶

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów.^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów.”>17}

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9).¹⁸

Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny i nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁹

U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego wzrosło 12-krotnie.²⁰

Płeć

U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn.²¹ Nie stwierdzono jednak różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.²²

Interakcje farmakokinetyczne

Stosowanie z statynami

W przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu ze statynami nie obserwuje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. W badaniu gdzie stosowano ezetymib z rozuwastatyną, zaobserwowano 1,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny, ale nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a atorwastatyną.²³²⁴

W przypadku kombinowanych produktów zawierających ezetymib i statynę, wykazano biorównoważność z równoczesnym podawaniem odpowiednich dawek ezetymibu oraz statyny w oddzielnych tabletkach.²⁵

Szczególne grupy pacjentów, gdzie obserwuje się większe narażenie

Warto zwrócić uwagę na grupę pacjentów, u których obserwuje się znacząco większe narażenie na ezetymib:

Podsumowanie kluczowych aspektów farmakokinetyki ezetymibu

Ezetymib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, przy czym maksymalne stężenia jego aktywnego metabolitu (glukuronianu ezetymibu) osiągane są już po 1-2 godzinach. Substancja ta ulega intensywnemu metabolizmowi w jelicie cienkim i wątrobie, głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Ezetymib i jego glukuronid charakteryzują się długim okresem półtrwania (około 22 godziny) oraz znacznym krążeniem jelitowo-wątrobowym. Lek jest wydalany głównie z kałem (78%), a w mniejszym stopniu z moczem (11%).

Warto podkreślić, że posiłki nie mają wpływu na biodostępność ezetymibu, co stanowi praktyczną korzyść w stosowaniu tego leku. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u osób starszych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.