Właściwości farmakodynamiczne
Ertapenem

Właściwości farmakodynamiczne ertapenemu

Właściwości ogólne

Ertapenem należy do grupy farmakoterapeutycznej środków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnoustrojowego, oznaczonych kodem ATC: J01DH03. Jest przedstawicielem antybiotyków β-laktamowych z klasy karbapenemów. ^{1 2}

Mechanizm działania

Ertapenem działa poprzez hamowanie syntezy bakteryjnej ściany komórkowej. Mechanizm ten polega na przyłączaniu się substancji do specyficznych białek wiążących penicylinę (PBP, ang. penicillin binding protein). W przypadku bakterii Escherichia coli, ertapenem wykazuje największe powinowactwo do PBP 2 i PBP 3. ^{3 4}

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków β-laktamowych, w nieklinicznych badaniach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych ertapenemu wykazano, że czas, w którym stężenie osoczowe leku przekracza najmniejsze stężenie hamujące (MIC) wzrost organizmów chorobotwórczych, najlepiej koreluje ze skutecznością działania terapeutycznego. ^{5 6}

Mechanizm powstawania oporności

W badaniach obserwacyjnych prowadzonych w Europie rzadko stwierdzano występowanie oporności wśród gatunków drobnoustrojów uważanych za wrażliwe na ertapenem. Warto zauważyć, że w przypadku niektórych wyizolowanych opornych szczepów (lecz nie wszystkich) występowała także oporność na inne leki przeciwbakteryjne z grupy karbapenemów. ^{7 8}

Ertapenem wykazuje odporność na hydrolizę powodowaną przez większość enzymów z grupy β-laktamaz, w tym penicylinazy, cefalosporynazy oraz β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym, z wyjątkiem metalo-β-laktamaz. ^{9 10}

Mechanizmy oporności na ertapenem można podzielić na kilka kategorii:

• Gronkowce i enterokoki metycylinooporne są oporne na działanie ertapenemu z powodu niewrażliwości na białko wiążące penicylinę (PBP) stanowiące docelowe miejsce działania ertapenemu.
• Pseudomonas aeruginosa i inne bakterie niefermentujące są zwykle oporne, prawdopodobnie z powodu ograniczonej penetracji i aktywnego efluksu leku.

^{11 12}

Zjawisko oporności nie jest często spotykane wśród Enterobacteriaceae, a ertapenem wykazuje zwykle aktywność wobec szczepów wytwarzających β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL, ang. extended-spectrum beta-lactamase). Obserwuje się jednak rozwój oporności w przypadkach, gdy obecności ESBL lub innych silnych β-laktamaz (np. typu AmpC) towarzyszy zmniejszenie przepuszczalności spowodowane brakiem jednego lub więcej białek porynowych w błonie zewnętrznej lub nasilonego usuwania ertapenemu z komórek bakteryjnych. ^{13 14}

Oporność może także pojawić się w następstwie nabycia beta-laktamaz cechujących się istotną aktywnością w procesie hydrolizy karbapenemów (np. metalo-β-laktamaz typu IMP i VIM lub KPC), chociaż zdarza się to rzadko. ^{15 16}

Mechanizm działania ertapenemu różni się od mechanizmu działania antybiotyków z innych grup, takich jak chinolony, aminoglikozydy, makrolidy i tetracykliny. Nie stwierdzono występowania oporności krzyżowej typu „target-based” między ertapenemem i tymi substancjami. Warto jednak zaznaczyć, że drobnoustroje mogą wykazywać oporność na leki przeciwbakteryjne z kilku różnych grup, jeśli mechanizm oporności polega na braku przepuszczalności dla pewnych substancji i/lub obecności pompy powodującej usuwanie substancji z komórki bakteryjnej. ^{17 18}

Wartości graniczne

Zgodnie z wytycznymi EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), przyjęto następujące wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) dla ertapenemu:

Uwaga: Wrażliwość gronkowców na ertapenem wnioskowana jest na podstawie wrażliwości na metycylinę, a wrażliwość paciorkowców grupy A, B, C i G wnioskowana jest na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę. ^{0,5 mg/L […] (UWAGA: Wrażliwość gronkowców na ertapenem wnioskowana jest na podstawie wrażliwości na metycylinę a wrażliwość paciorkowców grupy A, B, C i G wnioskowana jest na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę)”>19 0,5 mg/l […] (UWAGA: Wrażliwość gronkowców na ertapenem wnioskowana jest na podstawie wrażliwości na metycylinę a wrażliwość paciorkowców grupy A, B, C i G wnioskowana jest na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę)”>20}

Osoby przepisujące produkt leczniczy powinny pamiętać, że podane wartości graniczne MIC należy porównać z występującymi lokalnie, jeżeli to możliwe. ^{21 22}

Wrażliwość drobnoustrojów

Częstość występowania nabytej oporności u poszczególnych gatunków może zmieniać się w czasie i w różnych regionach geograficznych. Z tego względu przydatne jest uzyskanie lokalnych informacji o oporności drobnoustrojów, zwłaszcza w przypadku leczenia zakażeń o ciężkim przebiegu. Na terenie Unii Europejskiej odnotowano istnienie skupisk, w których występowały zakażenia drobnoustrojami opornymi na karbapenemy. ^{23 24}

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wrażliwości poszczególnych drobnoustrojów na ertapenem:

Drobnoustroje zwykle wrażliwe na ertapenem

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Gronkowce wrażliwe na metycylinę (w tym Staphylococcus aureus)*
• Streptococcus agalactiae*
• Streptococcus pneumoniae*†
• Streptococcus pyogenes

^{25 26}

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli*
• Haemophilus influenzae*
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae*
• Moraxella catarrhalis*
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis*
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

^{27 28}

Bakterie beztlenowe:

• Clostridium spp. (z wyjątkiem C. difficile)*
• Eubacterium spp.*
• Fusobacterium spp.*
• Peptostreptococcus spp.*
• Porphyromonas asaccharolytica*
• Prevotella spp.*

^{29 30}

Szczepy, które w przypadku nabytej oporności mogą stanowić problem:

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Gronkowce metycylinooporne+#

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis oraz gatunki z grupy B. fragilis*

^{31 32}

Organizmy o naturalnej oporności:

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Corynebacterium jeikeium
• Bakterie z rodzaju Enterococcus, w tym Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Aeromonas spp.
• Acinetobacter spp.
• Burkholderia cepacia
• Pseudomonas aeruginosa
• Stenotrophomonas maltophilia

Bakterie beztlenowe:

• Lactobacillus spp.

Inne:

• Chlamydia spp.
• Mycoplasma spp.
• Rickettsia spp.
• Legionella spp.

^{33 34}

Objaśnienia:

• * Aktywność dostatecznie wykazana w badaniach klinicznych.
• † Nie określono skuteczności ertapenemu w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę.
• + Częstość nabytej oporności >50% w niektórych Państwach Członkowskich.
• # Gronkowce metycylinooporne (w tym MRSA) są zawsze oporne na beta-laktamy.

^{50% w niektórych Państwach Członkowskich. # Gronkowce metycylinooporne (w tym MRSA) są zawsze oporne na beta-laktamy.”>35 50% w niektórych Państwach Członkowskich. # Gronkowce metycylinooporne (w tym MRSA) są zawsze oporne na beta-laktamy.”>36}

Skuteczność w badaniach klinicznych

Skuteczność ertapenemu poddano ocenie w wieloośrodkowych, porównawczych badaniach klinicznych z randomizacją przeprowadzonych u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. W badaniach tych jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano bezpieczeństwo stosowania ertapenemu, a jako drugorzędowy punkt końcowy – jego skuteczność kliniczną. ^{37 38}

Poniższa tabela przedstawia stosunek pacjentów z pozytywną odpowiedzią kliniczną oszacowaną po leczeniu w populacji klinicznej, w której zastosowano zmodyfikowaną analizę zgodną z zaplanowanym leczeniem:

Uwaga: Przedstawione dane uwzględniają 9 pacjentów w grupie leczonej ertapenemem (7 PZP i 2 ZWB), 2 pacjentów w grupie leczonej ceftriaksonem (2 PZP) oraz 1 pacjenta z ZWB w grupie z wtórną bakteriemią na wejściu do badania, u którego zastosowano leczenie tykarcyliną/kwasem klawulanowym. ^{39 40}