Właściwości farmakokinetyczne
Ertapenem

Właściwości farmakokinetyczne ertapenemu

Właściwości farmakokinetyczne ertapenemu zostały szczegółowo zbadane u różnych grup pacjentów, w tym u osób dorosłych, dzieci i młodzieży oraz pacjentów ze szczególnymi stanami klinicznymi. Poniżej przedstawiono kompleksową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych tej substancji, które są istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Stężenie w osoczu

Po dożylnym podaniu ertapenemu w dawce 1 g w 30-minutowej infuzji zdrowym, młodym osobom dorosłym (25-45 lat), maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi średnio 155 μg/mL i występuje bezpośrednio po zakończeniu infuzji (0,5 godziny). Stężenie leku spada do 9 μg/mL po 12 godzinach i do 1 μg/mL po 24 godzinach od podania.²

Właściwości farmakokinetyczne ertapenemu charakteryzują się liniowym wzrostem pola pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) proporcjonalnym do dawki w zakresie od 0,5 g do 2 g na dobę. Ważną cechą leku jest brak kumulacji po wielokrotnym podaniu dożylnym w dawkach od 0,5 g do 2 g na dobę.³

W populacji pediatrycznej obserwuje się następujące stężenia w osoczu po dożylnym podaniu ertapenemu:⁴

• U dzieci w wieku 3-23 miesięcy (dawka 15 mg/kg mc., do maksymalnie 1 g): Cmax wynosi 103,8 μg/mL po zakończeniu infuzji, 13,5 μg/mL po 6 godzinach i 2,5 μg/mL po 12 godzinach⁵
• U dzieci w wieku 2-12 lat (dawka 15 mg/kg mc., do maksymalnie 1 g): Cmax wynosi 113,2 μg/mL po zakończeniu infuzji, 12,8 μg/mL po 6 godzinach i 3,0 μg/mL po 12 godzinach⁶
• U młodzieży w wieku 13-17 lat (dawka 20 mg/kg mc., do maksymalnie 1 g): Cmax wynosi 170,4 μg/mL po zakończeniu infuzji, 7,0 μg/mL po 12 godzinach i 1,1 μg/mL po 24 godzinach⁷
• U trzech pacjentów w wieku 13-17 lat (dawka 1 g): Cmax wynosi 155,9 μg/mL po zakończeniu infuzji i 6,2 μg/mL po 12 godzinach⁸

Dystrybucja

Ertapenem charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. U zdrowych, młodych osób dorosłych (25-45 lat) stopień wiązania z białkami zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia leku w osoczu – od około 95% przy stężeniu <50 μg/mL do około 92% przy stężeniu 155 μg/mL (średnie stężenie uzyskiwane po zakończeniu infuzji dawki 1 g).<sup data-drug="Ertapenem AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ertapenem w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi. U zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku od 25 do 45 lat) stopień wiązania ertapenemu z białkami zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia produktu leczniczego w osoczu, od około 95% przy stężeniu 9

Objętość dystrybucji ertapenemu w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi:¹⁰

• Około 8 litrów (0,11 L/kg mc.) u osób dorosłych
• Około 0,2 L/kg mc. u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat
• Około 0,16 L/kg mc. u dzieci w wieku od 13 do 17 lat

Istotną cechą farmakokinetyki ertapenemu jest jego penetracja do tkanek. Stężenia leku oznaczane w płynie z pęcherzy na skórze u osób dorosłych w trzeciej dobie dożylnego podawania dawki 1 g raz na dobę pozwalają określić stosunek AUC w płynie z pęcherzyków na skórze do AUC w osoczu jako 0,61.¹¹

W aspekcie interakcji lekowych, badania in vitro wskazują, że wpływ ertapenemu na wiązanie z białkami osocza innych leków o wysokim stopniu wiązania (warfaryny, etynyloestradiolu, noretyndronu) jest niewielki. Zmiana stopnia wiązania z białkami wynosiła <12% przy szczytowym stężeniu ertapenemu w osoczu po podaniu dawki 1 g.<sup data-drug="Ertapenem Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania in vitro wskazują, że wpływ ertapenemu na wiązanie z białkami osocza innych, w wysokim stopniu wiążących się z nimi leków (warfaryny, etynyloestradiolu, noretyndronu) jest mały. Zmiana stopnia wiązania z białkami wynosiła 12

W badaniach in vivo probenecyd (500 mg co 6 godzin) zmniejszał pod koniec infuzji osoczową związaną frakcję ertapenemu z około 91% do około 87%. Działanie to ma prawdopodobnie charakter przemijający. Wystąpienie klinicznie istotnej interakcji wskutek wypierania ertapenemu z wiązań z białkami przez inne leki lub odwrotnie jest mało prawdopodobne.¹³

Dodatkowo badania in vitro wykazały, że ertapenem nie hamuje transportu digoksyny lub winblastyny zachodzącego z udziałem glikoproteiny P i nie jest substratem dla glikoproteiny P.¹⁴

Metabolizm

Metabolizm ertapenemu jest ograniczony. Po podaniu dożylnym znakowanego izotopem radioaktywnym ertapenemu w dawce 1 g zdrowym, młodym osobom dorosłym (23-49 lat), około 94% aktywności promieniotwórczej przypadało na niezmienioną postać leku. Głównym metabolitem ertapenemu jest pochodna powstająca w wyniku hydrolizy i otwarcia pierścienia beta-laktamowego w reakcji zachodzącej z udziałem dehydropeptydazy-I.¹⁵

Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że ertapenem nie hamuje metabolizmu z udziałem sześciu głównych izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Ta cecha ogranicza ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami.¹⁶

Eliminacja

Po dożylnym podaniu ertapenemu w dawce 1 g znakowanego izotopem promieniotwórczym zdrowym, młodym osobom dorosłym (23-49 lat), około 80% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 10% w kale. Z frakcji wydalanej z moczem około 38% stanowi niezmieniony ertapenem, a około 37% metabolit o otwartym pierścieniu.¹⁷

Średni okres półtrwania ertapenemu w osoczu wynosi:¹⁸

• Około 4 godziny u zdrowych, młodych osób dorosłych (18-49 lat) i pacjentów w wieku 13-17 lat
• Około 2,5 godziny u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat

Stężenia ertapenemu w moczu są znaczące, osiągając ponad 984 μg/mL w czasie od 0 do 2 godzin po zakończeniu podawania leku oraz przekraczając 52 μg/mL w czasie od 12 do 24 godzin po zakończeniu infuzji. Ta właściwość podkreśla istotną rolę wydalania nerkowego w eliminacji leku.¹⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Stężenia ertapenemu w osoczu u mężczyzn i u kobiet są porównywalne, co oznacza, że płeć nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leku.²⁰

Pacjenci w wieku podeszłym

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) stężenia ertapenemu w osoczu są nieco wyższe w porównaniu do osób młodszych (<65 lat) – o około 39% po podaniu dawki 1 g i o około 22% po podaniu dawki 2 g. Pomimo tych różnic, nie jest wymagane modyfikowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których nie występują ciężkie zaburzenia czynności nerek.<sup data-drug="Ertapenem AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym ertapenemu w dawce 1 g lub 2 g stężenia produktu leczniczego w osoczu są nieco wyższe (odpowiednio o około 39% i 22%) u zdrowych osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu do osób młodszych (21

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ertapenemu w populacji pediatrycznej wykazuje pewne specyficzne cechy:²²

• Stężenie ertapenemu w osoczu po podaniu dawki dożylnej 1 g na dobę jest porównywalne u młodzieży w wieku 13-17 lat i dorosłych
• Wartości parametrów kinetycznych po podaniu dawki 20 mg/kg mc. (do maksymalnej dawki 1 g) pacjentom w wieku 13-17 lat są zazwyczaj porównywalne z tymi u zdrowych, młodych osób dorosłych
• Dawka 1 g raz na dobę podana pacjentom w wieku 13-17 lat osiąga profil farmakokinetyczny porównywalny z profilem u osób dorosłych, z wartościami stosunku (13-17 lat/dorośli) dla AUC, stężenia w momencie zakończenia infuzji i stężenia w połowie przerwy przed kolejną infuzją wynoszącymi odpowiednio 0,99; 1,20 i 0,84²³

U dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat stężenie ertapenemu w osoczu w połowie przerwy przed kolejną infuzją, po podaniu dawki 15 mg/kg mc., jest porównywalne do stężenia u dorosłych otrzymujących dawkę 1 g. Jednak należy zauważyć, że klirens osoczowy leku u tych dzieci jest około 2-krotnie wyższy niż u dorosłych. Pomimo tej różnicy, wartość AUC i stężenie w osoczu w połowie przerwy przed kolejną infuzją po podaniu dawki 15 mg/kg mc. są porównywalne do tych u dorosłych otrzymujących dawkę 1 g ertapenemu dożylnie.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono dokładnie farmakokinetyki ertapenemu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na niewielki udział wątroby w metabolizmie ertapenemu, nie należy spodziewać się istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku. W związku z tym nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁵

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka ertapenemu zmienia się w zależności od stopnia zaburzeń czynności nerek. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 1 g obserwuje się następujące zmiany:²⁶

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (Clcr 60-90 mL/min/1,73 m² pc.) – łączne wartości AUC i AUC niezwiązanego ertapenemu są zbliżone do wartości u osób zdrowych
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (Clcr 31-59 mL/min/1,73 m² pc.) – łączne wartości AUC są zwiększone około 1,5-krotnie, a AUC niezwiązanego ertapenemu około 1,8-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi²⁷
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Clcr 5-30 mL/min/1,73 m² pc.) – łączne wartości AUC są zwiększone około 2,6-krotnie, a AUC niezwiązanego ertapenemu około 3,4-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi²⁸
• U pacjentów wymagających hemodializy – łączne wartości AUC są zwiększone około 2,9-krotnie, a AUC niezwiązanego ertapenemu około 6-krotnie w okresach pomiędzy dializami w porównaniu z osobami zdrowymi²⁹

Po dożylnym podaniu ertapenemu w jednorazowej dawce 1 g bezpośrednio przed hemodializą około 30% dawki występowało w dializacie. Brak jest danych dotyczących stosowania ertapenemu u dzieci z zaburzeniami czynności nerek.³⁰

Należy podkreślić, że ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ertapenemu, nie ustalono odpowiedniego dawkowania dla pacjentów z zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów wymagających hemodializy. Z tego powodu nie zaleca się stosowania ertapenemu w tej grupie pacjentów.³¹