Właściwości farmakokinetyczne
Czynnik krzepnięcia VIII

Właściwości farmakokinetyczne czynnika krzepnięcia VIII

Ludzki czynnik krzepnięcia VIII, będący fizjologicznym składnikiem ludzkiego osocza, po podaniu dożylnym zachowuje się podobnie jak endogenny czynnik VIII. Farmakokinetyka czynnika VIII charakteryzuje się określonym profilem dystrybucji i eliminacji, który wpływa na jego skuteczność terapeutyczną u pacjentów z hemofilią A.¹

Dystrybucja i eliminacja

Po wstrzyknięciu produktów zawierających czynnik krzepnięcia VIII, około 2/3 do 3/4 podanego czynnika pozostaje w krążeniu. Poziom aktywności czynnika VIII osiągany w osoczu wynosi zwykle od 80% do 120% przewidywanej aktywności.^{2 3}

Aktywność czynnika VIII w osoczu zmniejsza się zgodnie z krzywą dwuwykładniczą. W początkowej fazie czynnik ulega dystrybucji pomiędzy krążącą krwią a przestrzenią pozanaczyniową (płyny ustrojowe), z półokresem eliminacji z osocza wynoszącym od 3 do 6 godzin. W następnej, wolniejszej fazie, która prawdopodobnie odzwierciedla zużywanie czynnika VIII, okres półtrwania wynosi od 8 do 20 godzin, ze średnią około 12 godzin. Ten ostatni etap odpowiada rzeczywistemu biologicznemu czasowi półtrwania.^{4 5}

Parametry farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne czynnika VIII zostały szczegółowo zbadane w ramach różnych badań klinicznych dla poszczególnych produktów leczniczych. Przykładowo, w badaniu klinicznym produktu EMOCLOT, przeprowadzonym na 15 pacjentach z ciężką hemofilią A (z poziomem czynnika VIII <1%), parametry farmakokinetyczne oceniano na podstawie dwóch pojedynczych infuzji w dawce 25 j.m./kg masy ciała, wykonanych w odstępie 3-6 miesięcy.<sup data-drug="Emoclot" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Właściwości farmakokinetyczne produktu EMOCLOT oceniano podczas badania klinicznego „Ocena skuteczności farmakokinetycznej i klinicznej koncentratu czynnika VIII, (EMOCLOT) u pacjentów z hemofilią A" (kod badania KB030), z udziałem 15 pacjentów z ciężką hemofilią A (z poziomem czynnika VIII 6

Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych produktu EMOCLOT prezentowały się następująco:

⁷

W badaniach produktu FANHDI zaobserwowano, że okres półtrwania czynnika VIII wynosi 14,18 ± 2,55 godzin, a odzysk in vivo 105,5 ± 18,5%, co odpowiada podanej dawce w wysokości około 2,1 ± 0,4 j.m./dl na 1 j.m./kg masy ciała (badania wykonano metodą chromogenną). Inne istotne parametry to: MRT (średni czas obecności) 20,6 ± 4,8 godz., AUC 19,3 ± 3,7 j.m.h/dl oraz klirens 2,6 ± 0,5 ml/h/kg.⁸

Z kolei badania farmakokinetyczne produktu Pharmavate (dwa badania z udziałem odpowiednio 10 i 14 pacjentów z hemofilią A) wykazały następujące parametry:

⁹

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z chorobą von Willebranda

W badaniach klinicznych w chorobie von Willebranda z zastosowaniem produktu FANHDI, okres półtrwania ludzkiego czynnika von Willebranda wynosił 14,4 ± 10,5 godz., a czynnika VIII krzepnięcia 33,4 ± 16,4 godzin. Odzysk in vivo wynosił 1,9 ± 0,6 j.m./dl na każdą podaną 1 j.m./kg masy ciała czynnika von Willebranda oraz 2,6 ± 0,6 j.m. na każdą 1 j.m./kg masy ciała czynnika VIII. Aktywność czynnika von Willebranda (j.m.) oznaczono na podstawie aktywności kofaktora rystocetyny (VWF:RCo), a aktywność czynnika VIII (FVIII:C) metodą chromogenną.¹⁰

Inne istotne parametry farmakokinetyczne w tych badaniach to: AUC dla VWF:RCo 15,29 ± 10,03 i dla FVIII:C 49,41 ± 37,74 j.m. h/ml oraz klirens dla VWF:RCo 5,6 ± 3,3 i dla FVIII:C 1,4 ± 1,1 ml/h/kg. Poziom szczytowy czynnika von Willebranda w osoczu występuje zazwyczaj po 30 minutach od podania.¹¹

W badaniu farmakokinetycznym produktu Willfact przeprowadzonym w grupie 8 dorosłych pacjentów z chorobą von Willebranda typu 3 zaobserwowano, że:

• Średnia wartość AUC_0-∞ wynosi 3444 j.m. x godz./dl po podaniu pojedynczej dawki 100 j.m./kg mc.
• Średni odzysk wynosi 2,1 [j.m./dl]/[j.m./kg mc.] w przypadku preparatu we wstrzyknięciu
• Okres półtrwania wynosi 8-14 godz. (średnio 12 godz.)
• Średni klirens wynosi 3,0 ml/godz./kg
• Szczytowe stężenie czynnika von Willebranda w osoczu osiągane jest zwykle po 30 minutach do godziny od wstrzyknięcia

¹²

Należy również zwrócić uwagę na proces normalizacji stężenia FVIII, który jest postępujący, zmienny i zazwyczaj zajmuje od 6 do 12 godzin, a efekt ten utrzymuje się przez 2 do 3 dni. Stężenie FVIII zwiększa się średnio o 6% (j.m./dl) na godzinę, co oznacza, że np. u pacjentów z wyjściowym stężeniem FVIII:C <5% (j.m./dl), po 6 godz. od wstrzyknięcia stężenie FVIII:C zwiększa się do około 40% (j.m./dl) i utrzymuje przez ponad 24 godz.<sup data-drug="Willfact 500 j.m." data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Normalizacja stężenia FVIII jest procesem postępującym, zmiennym i zazwyczaj zajmuje od 6 do 12 godzin. Efekt ten utrzymuje się przez 2 do 3 dni. Zwiększenie stężenia FVIII stopniowo narasta i powraca do wartości prawidłowej po 6–12 godz. Stężenie FVIII zwiększa się średnio o 6% (j.m./dl) na godzinę. Tak więc np. u pacjentów z wyjściowym stężeniem FVIII:C 13

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Chociaż nie ma szczegółowych danych dotyczących populacji pediatrycznej dla wszystkich produktów, kilka opublikowanych wyników badań farmakokinetycznych nie wykazało większych różnic między dorosłymi a dziećmi cierpiącymi na hemofilię A.¹⁴

W przypadku produktu Willfact, u 7 dzieci w wieku poniżej 6 lat (u 2 dzieci w wieku od 28 dni do 23 miesięcy oraz u 5 dzieci w wieku od 24 miesięcy do 6 lat) z chorobą von Willebranda o ciężkim nasileniu (typ 3 u 5 dzieci, typ 1 u 1 dziecka i typ 2 u 1 dziecka), po wlewie w średniej dawce 101,1 ± 5,0 j.m./kg mc., po 15 minutach od wlewu obserwowano średni przyrostowy odzysk vWF:RCo równy 1,75 ± 0,35 (j.m./dl)/(j.m./kg mc.) z dużą zmiennością międzyosobniczą (zakres od 1,14 do 2,03).¹⁵

U czworga z tych dzieci przeprowadzono zarówno oceny początkowe, jak i 6-miesięczne kontrolne testy odzysku po ekspozycji na produkt wynoszącej od 3 do 9 dni leczenia. Zaobserwowany średni współczynnik odzysku wynosił 0,87 ± 0,12 (j.m./dl)/(j.m./kg mc.) z zakresem od 0,7 do 1,0.¹⁶

Warto podkreślić, że w grupie dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie scharakteryzowano pełnego profilu farmakokinetycznego (Cmax, Tmax, AUC, klirens, okres półtrwania i średni czas przebywania leku w organizmie) po wstrzyknięciu wielu produktów, co wskazuje na potrzebę dalszych badań w tej grupie wiekowej.¹⁷

Farmakokinetyka w badaniach dodatkowych

W przypadku produktu Wilate przeprowadzono badania kliniczne skupiające się na farmakokinetyce ludzkiego czynnika VIII oraz czynnika von Willebranda. W jednym badaniu klinicznym obejmującym 12 pacjentów zaobserwowano, że odzysk czynnika VIII:C wynosił około 2,27 %/j.m./kg przy wizycie początkowej i 2,26 %/j.m./kg po 6 miesiącach, a jego okres półtrwania wahał się od około 11,2 godzin przy pierwszej wizycie do 11,8 godzin po 6 miesiącach.¹⁸

Badania farmakokinetyczne dla produktu Immunate, wykonywane u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom czynnika VIII ≤1%), analizowano w laboratorium centralnym przy wykorzystaniu do oznaczania czynnika VIII testu z substratem chromogennym. Zbiorczą analizę parametrów farmakokinetycznych przeprowadzono w badaniach krzyżowych z udziałem 18 leczonych wcześniej pacjentów w wieku powyżej 12 lat.¹⁹