Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Czynnik krzepnięcia VIII

Charakterystyka czynnika VIII jako fizjologicznego składnika osocza

Czynnik krzepnięcia VIII jest normalnym, fizjologicznym składnikiem ludzkiego osocza, pełniącym kluczową rolę w procesie krzepnięcia krwi. W produktach leczniczych występuje w postaci koncentratu, który pod względem aktywności i funkcji biologicznych jest identyczny z endogennym czynnikiem VIII obecnym naturalnie w organizmie człowieka.¹²³

Czynnik VIII używany w produktach leczniczych jest pozyskiwany z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców. Produkt ten jest następnie oczyszczany i poddawany procesom inaktywacji wirusów, aby zapewnić maksymalne bezpieczeństwo stosowania przy zachowaniu pełnej aktywności biologicznej.⁴

Badania toksyczności jednorazowej dawki

W kontekście bezpieczeństwa przedklinicznego należy podkreślić, że przeprowadzanie badań toksyczności po podaniu jednorazowej dawki czynnika VIII nie ma istotnego uzasadnienia naukowego. Wynika to z faktu, że czynnik VIII jest endogennym białkiem, a podanie większych dawek tego białka nie prowadzi do efektów toksycznych, lecz raczej do przeciążenia łożyska naczyniowego.⁵⁶

Warto zaznaczyć, że nawet znacznie zwiększone dawki, wielokrotnie przewyższające zalecane dawkowanie na kilogram masy ciała człowieka, nie wykazały działań toksycznych u zwierząt laboratoryjnych w badaniach przedklinicznych.⁷⁸⁹¹⁰

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

Przeprowadzanie badań toksyczności po wielokrotnym podawaniu czynnika VIII napotyka na istotne ograniczenia metodologiczne. Głównym problemem jest tworzenie się przeciwciał przeciwko obcemu białku (heterologicznemu) w modelach zwierzęcych.¹¹¹²¹³

Pomimo tych ograniczeń, dla niektórych produktów zawierających czynnik VIII przeprowadzono konwencjonalne badania toksyczności po wielokrotnym podaniu, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹⁴¹⁵¹⁶

Potencjał mutagenny i onkogenny

Dostępne dane przedkliniczne oraz wieloletnie doświadczenie kliniczne nie wskazują na mutagenne lub onkogenne (rakotwórcze) działanie ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII.¹⁷¹⁸

Dla niektórych produktów przeprowadzono specyficzne badania potencjału mutagennego, które potwierdziły brak takiego działania.^1920212223

Bezpieczeństwo procesów inaktywacji wirusów

Metoda rozpuszczalnik/detergent

W procesie produkcji niektórych preparatów czynnika VIII stosowana jest metoda rozpuszczalnik/detergent (SD) do inaktywacji wirusów. Do tego celu wykorzystywane są związki takie jak tri-n-butylofosforan (TNBP) i polisorbat 80 (tween 80).²⁴²⁵

Dostępne dane toksykologiczne dotyczące tych substancji, choć w przypadku polisorbatu 80 są ograniczone, wskazują, że działania niepożądane związane z ich obecnością w preparatach są mało prawdopodobne przy spodziewanych poziomach ekspozycji u człowieka.²⁶²⁷

Badania immunogenności

Dla produktu Willfact, zawierającego ludzki czynnik von Willebranda (często występujący w kompleksie z czynnikiem VIII), przeprowadzono badania przedkliniczne z wykorzystaniem modeli zwierzęcych. Nie uzyskano dowodów na działania toksyczne inne niż działanie immunogenne ludzkich białek u zwierząt laboratoryjnych.²⁸²⁹³⁰

Również dla produktu Immunate przeprowadzono badania immunogenności, które w połączeniu z badaniami tolerancji miejscowej nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.³¹³²³³

Ocena całościowa bezpieczeństwa przedklinicznego

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII pochodzącego z osocza wskazują na jego wysokie bezpieczeństwo stosowania. Fakt, że jest to endogenne białko naturalnie występujące w organizmie człowieka, oraz wieloletnie doświadczenie kliniczne potwierdzają brak istotnych zagrożeń toksykologicznych związanych z jego stosowaniem.³⁴

Należy podkreślić, że ze względu na naturę czynnika VIII jako endogennego białka oraz ograniczenia metodologiczne związane z tworzeniem się przeciwciał w modelach zwierzęcych, niektóre standardowe badania przedkliniczne nie dostarczają istotnych klinicznie informacji ponad te wynikające z długoletniego doświadczenia klinicznego. Z tego powodu badania, szczególnie na gatunkach heterologicznych (obcych), często nie są uznawane za konieczne.³⁵³⁶