Właściwości farmakokinetyczne
Czynnik IX

Właściwości farmakokinetyczne czynnika IX

Czynnik IX to glikoproteina jednołańcuchowa o masie cząsteczkowej około 68 kDa, będąca kluczowym elementem układu krzepnięcia. W praktyce klinicznej stosowany jest w leczeniu hemofilii B oraz innych stanów niedoboru tego czynnika. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne substancji na podstawie danych z badań klinicznych preparatów zawierających czynnik IX.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone dla produktu BETAFACT u 11 pacjentów powyżej 12. roku życia z hemofilią B wykazały następujące parametry po podaniu dożylnym w bolusie dawki 60 j.m. czynnika IX:C/kg masy ciała:²

• Maksymalne stężenie czynnika IX w osoczu zwykle osiągane jest po 15-30 minutach od podania
• Średni przyrostowy stopień poprawy wynosi 1,08 ± 0,21 j.m./dl na j.m./kg masy ciała
• Pole pod krzywą (AUC 0→∞) odpowiada 1888 ± 387 j.m.h/dl
• Średni czas pozostawania leku w organizmie wynosi 44,2 ± 4,9 h
• Końcowy okres półtrwania wynosi 33 ± 4 godzin
• Współczynnik oczyszczania osocza (klirens) wynosi 3,3 ± 0,5 ml/h/kg

³

W przypadku produktu Immunine 600 IU, dostępne są dodatkowo następujące dane farmakokinetyczne z badania z udziałem 26 pacjentów:⁴

• Klirens: 8,89 ml/h/kg (SD 2,91, 95% CI 7,72 – 10,06)
• Średni czas zalegania: 23,86 h (SD 5,09, 95% CI 1,85 – 25,88)
• Biologiczny okres półtrwania: około 17 godzin

⁵

Przyrostowy stopień poprawy (odzysk przyrostowy)

Odzysk przyrostowy (IR – incremental recovery) jest istotnym parametrem farmakokinetycznym opisującym stopień wzrostu aktywności czynnika IX w osoczu po podaniu określonej dawki na kilogram masy ciała. Badania kliniczne wykazały różnice w wartościach tego parametru w zależności od wieku pacjentów i zastosowanego produktu leczniczego:⁶

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki czynnika IX u dzieci są ograniczone. W przypadku preparatu BETAFACT wykazano, że przyrostowy stopień poprawy u 8 dzieci w wieku 6-11 lat jest porównywalny z wartościami obserwowanymi u nastolatków i osób dorosłych. Natomiast u dzieci poniżej 6. roku życia (n=8) średni przyrostowy stopień poprawy jest niższy i wynosi 0,72 ± 0,17 j.m./dl na j.m./kg masy ciała.⁷

W przypadku produktu Immunine, średni odzysk przyrostowy (IR) u pacjentów wcześniej leczonych (PTPs) w wieku 11 lat i młodszych (n=4) wyniósł 0,9 ± 0,12 j.m./dl na j.m./kg masy ciała (zakres 0,8-1,1), co również wskazuje na niższe wartości w porównaniu z populacją starszą (≥12 lat), gdzie IR wynosił 1,1 ± 0,27 j.m./dl na j.m./kg masy ciała (zakres 0,6-1,7).⁸

Ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne w populacji pediatrycznej oraz obserwowane różnice w odzysku przyrostowym, zalecana jest kontrola stężenia czynnika IX w osoczu w celu optymalizacji dawkowania oraz częstotliwości podawania u dzieci, szczególnie u tych poniżej 6. roku życia.⁹

Farmakokinetyka złożonych kompleksów czynników krzepnięcia

W przypadku złożonych preparatów zawierających kompleks czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII, takich jak FEIBA NF, nie jest możliwe jednoznaczne określenie właściwości farmakokinetycznych. Wynika to z faktu, że preparaty te zawierają różne czynniki krzepnięcia (czynniki II, IX i X głównie w postaci nieaktywowanej oraz aktywowany czynnik VII), a każdy z indywidualnych składników charakteryzuje się innym okresem półtrwania.¹⁰

Metody analityczne oznaczania aktywności czynnika IX

Aktywność czynnika IX w badaniach farmakokinetycznych oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnie z metodologią opisaną w Farmakopei Europejskiej. Wartości aktywności wyrażane są w jednostkach międzynarodowych (j.m.), co zapewnia standaryzację wyników pomiędzy różnymi laboratoriami i produktami leczniczymi.^{11 12 13}

Znaczenie kliniczne parametrów farmakokinetycznych czynnika IX

Poznanie właściwości farmakokinetycznych czynnika IX ma istotne znaczenie w praktyce klinicznej, szczególnie w zakresie ustalania optymalnych schematów dawkowania. Stosunkowo długi okres półtrwania czynnika IX (około 17-33 godzin w zależności od preparatu) umożliwia rzadsze podawanie preparatów w profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B w porównaniu do leczenia hemofilii A. Niższy odzysk przyrostowy u dzieci poniżej 6. roku życia wskazuje na konieczność stosowania wyższych dawek w przeliczeniu na kilogram masy ciała w tej grupie wiekowej.¹⁴