Właściwości farmakodynamiczne
Czynnik IX

Właściwości farmakodynamiczne czynnika IX

Czynnik IX krzepnięcia krwi jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu, której masa cząsteczkowa wynosi około 57 000 do 68 000 Daltonów. Jest on czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K i jest syntetyzowany w wątrobie. Stanowi istotny element kaskady krzepnięcia, odgrywając kluczową rolę w procesie hemostazy.¹²

Mechanizm działania czynnika IX

Mechanizm działania czynnika IX opiera się na jego uczestnictwie w kaskadzie krzepnięcia poprzez aktywację zarówno w wewnątrzpochodnym, jak i zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. W szlaku wewnątrzpochodnym czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa, natomiast w szlaku zewnątrzpochodnym – przez kompleks czynnika VII i czynnika tkankowego. Aktywowany czynnik IX (FIXa) w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywują z kolei czynnik X, co prowadzi do kluczowego etapu kaskady krzepnięcia – przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co skutkuje formowaniem się skrzepu, zapewniającego hemostazę w miejscu uszkodzenia naczynia krwionośnego.³⁴

Podsumowując kaskadę krzepnięcia z udziałem czynnika IX, proces ten obejmuje następujące kluczowe etapy:

• Aktywacja czynnika IX do IXa przez czynnik XIa (szlak wewnątrzpochodny) lub kompleks czynnika VII i czynnika tkankowego (szlak zewnątrzpochodny)
• Formowanie kompleksu czynników IXa i VIIIa
• Aktywacja czynnika X do Xa przez kompleks IXa-VIIIa
• Przekształcenie protrombiny w trombinę przez aktywny czynnik X
• Konwersja fibrynogenu do fibryny pod wpływem trombiny
• Utworzenie stabilnego skrzepu fibrynowego

⁵⁶

Znaczenie kliniczne czynnika IX

Hemofilia B stanowi główne wskazanie kliniczne do stosowania preparatów czynnika IX. Jest to powiązana z płcią (sprzężona z chromosomem X) choroba dziedziczna, charakteryzująca się zaburzeniami krzepliwości krwi wynikającymi z obniżonego stężenia czynnika krzepnięcia IX. Konsekwencją tego niedoboru są obfite krwawienia do stawów, mięśni i organów wewnętrznych. Krwawienia mogą występować spontanicznie lub być następstwem urazów bądź zabiegów chirurgicznych.⁷⁸

Terapia substytucyjna czynnikiem IX

Leczenie zastępcze czynnikiem IX stanowi podstawę terapii hemofilii B. Podanie koncentratu czynnika IX umożliwia wzrost jego stężenia w osoczu pacjenta, co powoduje czasową poprawę stanu klinicznego związanego z niedoborem czynnika oraz istotne zmniejszenie skłonności do krwawień. Skuteczność terapii substytucyjnej zależy od osiągnięcia odpowiedniego poziomu czynnika IX w osoczu, adekwatnego do rodzaju i nasilenia krwawienia lub planowanego zabiegu chirurgicznego.⁹¹⁰

Dostępne preparaty czynnika IX

Wśród dostępnych preparatów czynnika IX wymienić można koncentraty pochodzące z osocza ludzkiego, takie jak BETAFACT czy IMMUNINE. Produkty te różnią się między sobą aktywnością swoistą, zawartością białka oraz dostępnymi dawkami.

BETAFACT dostępny jest w trzech wielkościach opakowań: 250 j.m./5 ml, 500 j.m./10 ml oraz 1000 j.m./20 ml ludzkiego czynnika krzepnięcia IX. Po rekonstytucji, stężenie czynnika IX wynosi 50 j.m./ml. Aktywność swoista BETAFACT wynosi około a 110 j.m./mg białka.¹¹

IMMUNINE 600 IU zawiera nominalnie 600 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia IX. Po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań, 1 ml roztworu zawiera w przybliżeniu 120 j.m./ml ludzkiego czynnika IX. Aktywność swoista IMMUNINE wynosi nie mniej niż 50 j.m. czynnika IX na mg białka.¹²

Odmiennym preparatem jest FEIBA NF, który nie jest jedynie koncentratem czynnika IX, ale zawiera zespół czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII. Produkt ten zawiera także czynniki II, IX i X głównie w postaci nieaktywowanej oraz aktywowany czynnik VII. FEIBA NF dostępna jest w opakowaniach zawierających 500 j., 1000 j. i 2500 j.¹³

Specyfika działania FEIBA NF

FEIBA NF (zespół czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII) wykazuje szczególne działanie u pacjentów z hemofilią A, u których wytworzył się inhibitor czynnika VIII. Mechanizm działania tego produktu jest nadal przedmiotem badań naukowych, jednak najnowsze dane wskazują, że farmakodynamiczne właściwości FEIBA NF związane są z czynnikami zespołu protrombiny, protrombiną (czynnik II – FII) oraz aktywowanym czynnikiem X (FXa). Ta kombinacja czynników umożliwia ominięcie blokady spowodowanej przez inhibitor czynnika VIII, co prowadzi do wytworzenia trombiny i formowania skrzepu.¹⁴

Stosowanie czynnika IX u dzieci i młodzieży

Stosowanie czynnika IX w populacji pediatrycznej zostało przebadane w różnych grupach wiekowych, choć dane dotyczące dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone. W przypadku produktu BETAFACT, przeprowadzono badanie kliniczne, w którym uczestniczyło 13 dzieci poniżej 6. roku życia (w tym 10 pacjentów wcześniej nieleczonych). Mediana dawki produktu na dzień ekspozycji w leczeniu lub zapobieganiu nieznacznym krwawieniom wyniosła od 37 do 39 j.m./kg masy ciała.¹⁵

Dodatkowo, w badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu BETAFACT na rynek, 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat otrzymywało lek w dawce zbliżonej do tej podawanej 4 nastolatkom w wieku od 12 do 18 lat oraz 27 osobom dorosłym w wieku od 18 do 65 lat, co wskazuje na podobne zapotrzebowanie na czynnik IX w różnych grupach wiekowych.¹⁶

W przypadku preparatu IMMUNINE, dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia również są ograniczone, co potwierdza potrzebę dalszych badań w tej grupie wiekowej.¹⁷

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna czynnika IX

Pod względem klasyfikacji farmakoterapeutycznej, czynnik IX należy do grupy środków przeciwkrwotocznych i jest klasyfikowany jako czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04.¹⁸¹⁹

Z kolei FEIBA NF klasyfikowana jest jako aktywowany zespół protrombiny przeciw przeciwciałom czynnika VIII, kod ATC: B02BD03.²⁰